琥珀酸瑞波西利片（Kisqali）详细信息
【基本信息】
·通用名称：琥珀酸瑞波西利片
·商品名称：凯丽隆、Kisqali
·英文名称：Ribociclib Succinate Tablets
·规格：200mg
·性状：本品为浅灰紫色、圆形、曲面、带斜边薄膜包衣片，一面凹刻 RIC，另一面凹刻 NVR，直径约 11.1 毫米。
·成分：活性成分：琥珀酸瑞波西利。
     辅料：微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、包衣预混剂。
·储存条件：不超过 30℃保存。 请将本品放在儿童不能接触的地方。
·有效期：36个月

【适应症】
· 本品适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂联合用药作为女性患者的初始内分泌治疗。
· 使用内分泌疗法治疗绝经前或围绝经期女性患者时应联用黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂。

【用法用量】
1.适用人群与启动：由有抗癌治疗经验的医生启动，用于特定癌症治疗。
2.用量与疗程：
· 推荐剂量：600mg（3片200mg薄膜包衣片），每日1次，连服21天，停药7天，28天为一周期，持续至临床获益或出现不可接受毒性。
· 联用药物：与2.5mg来曲唑或其他芳香化酶抑制剂联用（后者每日1次口服），绝经前和围绝经期女性还需用LHRH激动剂。
· 服用时间：可与食物同服，最好固定早上时间。若呕吐或漏服，当日不补服，按常规时间服下一次。
3.剂量调整：
· 总体原则：因重度或无法耐受不良反应，可暂时中断、减量或停用。起始剂量600mg/天，可减至400mg/天，再减至200mg/天，若需更低则永久停药。
· 特定不良反应调整：
中性粒细胞减少症：1-2级无需调整，3级中断给药后恢复，4级或3级发热性需降低剂量。
肝胆毒性：根据AST/ALT和总胆红素水平调整，严重者停用。
QT间期延长：根据QTcF值中断给药或降低剂量，严重者永久停用。
ILD/肺部炎症：无症状无需调整，有症状中断给药后恢复，重度停用。
其他毒性：根据严重程度中断给药或降低剂量，严重者停用。
· 与强效CYP3A抑制剂联用：避免联用，若必须联用，剂量依次降至400mg/天、200mg/天或中断治疗。停用抑制剂后恢复原剂量。
· 特殊人群：
肾损害：轻度、中度无需调整，重度起始剂量200mg（未在重度肾损害乳腺癌患者中研究）。
肝损害：轻度无需调整，中度和重度推荐起始剂量400mg/天。
儿童：安全性和疗效未确立。
老年（≥65岁）：无需调整剂量。
4.给药方法：口服，每日1次，可与食物同服或不同服。整片吞服，不得咀嚼、压碎或分割。
 

【不良反应】
一、安全性特征：
· 数据来源：1065 例 HR 阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌患者，联用芳香化酶抑制剂或氟维司群，中位暴露时间 19.2 个月，61.7% 患者暴露≥12 个月。
· 剂量调整与停药：本品联合组 39.5% 患者因不良事件减量，8.7% 永久停药；安慰剂联合组为 4.3% 和 3.1%。本品联合组中导致永久停药的常见不良事件为 ALT 升高（4.5%）、AST 升高（2.5%）和呕吐（1.1%）。
· 治疗期间死亡：本品联合组 2.1%、安慰剂联合组 2.0% 患者在治疗期间死亡。除疾病进展外，本品联合组有 3 种与治疗相关的死因。
二、常见药物不良反应：
· 发生率≥20% 且高于安慰剂组：中性粒细胞减少症、感染、恶心、疲乏、腹泻、白细胞减少症、呕吐、头痛、便秘、脱发、咳嗽、皮疹、背痛、贫血、肝功能检查异常。
· 发生率≥2% 且本品组高于安慰剂组的 3/4 级 ADR：中性粒细胞减少症、白细胞减少症、肝功能检查异常、淋巴细胞减少症、感染、背痛、贫血、疲乏、低磷酸血症、呕吐。
三、实验室检查异常：
· 血液学参数：白细胞、中性粒细胞、血红蛋白、淋巴细胞、血小板计数降低常见。
· 生化参数：AST、γ - GT、ALT、肌酐升高，血清葡萄糖、磷、白蛋白、钾减少，胆红素升高常见。
· 上市后不良反应：间质性肺疾病 / 肺部炎症、中毒性表皮坏死松解症，发生频率未知。
四、特定不良反应：
· 中性粒细胞减少症：最常报告的实验室异常，极少因之终止治疗，依严重程度进行监测、中断给药或调整剂量。
· 肝胆毒性：本品联合组发生率高于安慰剂联合组，12.3% 患者因肝胆毒性事件中断给药和 / 或调整剂量，2.4% 和 0.3% 患者因肝功能检查异常和肝脏毒性停用本品。
· QT 延长：本品组发生率高于安慰剂组，2.9% 患者因心电图 QT 间期延长和晕厥中断给药或调整剂量，QTcF 间期延长＞480ms 的发作中位时间为 15 天，变化可逆。

【禁忌】
对本品的活性成分或任何辅料过敏的患者禁用本品。

【注意事项】
一、中性粒细胞减少症
· 常见不良反应：在III期临床研究中，中性粒细胞减少症是最常报告的药物不良反应（75.4%）。
· 监测与管理：
·· 治疗前：进行全血细胞计数（CBC）。
·· 治疗期间：前2个周期内每2周监测一次CBC，随后4个周期内在每个周期开始时监测，然后根据临床指征监测。
·· 根据中性粒细胞减少症的严重程度，可能需要中断、减量或停用药物。
二、肝胆毒性
· 转氨酶升高：在III期临床研究中观察到转氨酶升高。
· 监测与管理：
·· 治疗前：进行肝功能测试（LFT）。
·· 治疗期间：前2个周期内每2周监测一次LFT，随后4个周期内在每个周期开始时监测，然后根据临床指征监测。
·· 根据转氨酶升高的严重程度，可能需要中断、减量或停用药物。
三、QT间期延长
· 心电图变化：在III期临床研究中，有患者QTcF间期延长。
· 监测与管理：
·· 治疗前：评估心电图，仅QTcF间期值<450 ms的患者才可启用治疗。
·· 治疗期间：第1个周期第14天前后及第2个周期开始时重复心电图评估，之后根据临床指征检查。
·· 监测血清电解质，纠正异常。
·· 避免用于QT间期延长风险较高的患者，避免与可延长QT间期的药物联用。
·· 根据QT间期延长的严重程度，可能需要中断、减量或停用药物。
四、生殖毒性
· 风险：妊娠女性服用本品可对胎儿造成损害。
· 管理：有生育能力的女性在治疗期间及末次给药后至少21天内采取有效的避孕措施。
五、重度皮肤反应
· 症状：如中毒性表皮坏死松解症（TEN）等。
· 管理：出现重度皮肤反应的体征和症状时，应立即并永久停用药物。
六、间质性肺疾病（ILD）/肺部炎症
· 症状：可能包括缺氧、咳嗽和呼吸困难。
· 监测与管理：
·· 监测患者是否存在ILD/肺部炎症的症状。
·· 根据ILD/肺部炎症的严重程度，可能需要中断、减量或停用药物。

【特殊人群用药】
1.妊娠女性：
风险：可能对胎儿造成损害。
数据：动物研究显示胚胎毒性、胎仔毒性和致畸性。
建议：告知风险，确认妊娠状态，采取避孕措施。
2.哺乳女性：
风险：乳汁中可能存在药物或其代谢物。
数据：动物研究显示乳汁中药物暴露量高于母体血浆。
建议：停药后至少21天内不要哺乳。
3.生育能力：
女性风险：可能损害胎儿。
男性风险：可能影响生育能力。
数据：动物研究显示对发育中胎仔造成损害，可能影响男性生育能力。
建议：女性在使用期间和停用后21天内应避孕，男性患者需关注生育能力变化。
4.儿童：
风险：数据有限，安全性和疗效未确定。
数据：无特定儿童数据。
建议：儿科患者使用需谨慎，并遵循医生指导。
5.老年：
风险：无需调整剂量。
数据：65岁以上患者使用无需调整剂量。
建议：在医生指导下正常使用。
请务必遵循医生指导，合理用药，如有疑问或不适，及时咨询医生。

【药物相互作用】
一、影响本品血浆浓度的药物
1. 增加本品血浆浓度的药物：
· CYP3A强效抑制剂（如利托那韦、克拉霉素等）可增加本品暴露量，应避免联用。
· 若必须联用，应降低本品剂量至400mg，并密切监测不良反应。
· 停用强效抑制剂后，需恢复本品原剂量。
· 避免食用葡萄柚或葡萄柚汁，因其可抑制CYP3A酶，增加本品暴露量。
2.降低本品血浆浓度的药物：
· CYP3A强效诱导剂（如利福平、卡马西平等）可降低本品血浆暴露量，不得联用。
二、本品可能影响其血浆浓度的药物
· 本品可增加敏感CYP3A底物（如咪达唑仑、阿芬太尼等）的暴露量，需谨慎联用，并可能需要调整剂量。
· 本品对CYP1A2底物（如咖啡因）仅有弱抑制作用。
三、转运蛋白底物
· 本品在临床相关浓度下可抑制部分药物转运蛋白（如BCRP、OCT2等）的活性。
四、食物与药物相互作用
· 本品可伴或不伴食物服用，食物对其吸收速率和吸收程度无显著影响。
五、其他注意事项
· 避免将本品与已知可能延长QT间期的药品（如抗心律失常药、某些抗生素等）联用。
· 不建议将本品与他莫昔芬联用。



【临床数据】
试验一：达尔西利联合氟维司群
· 目的：评估达尔西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗既往接受过内分泌治疗并出现疾病进展的HR阳性、HER2阴性复发或转移性乳腺癌的安全性和有效性。
· 受试者：361例HR阳性、HER2阴性的女性乳腺癌患者，既往接受过内分泌治疗并出现影像学疾病进展。
· 治疗方法：达尔西利150mg每日一次，连续21天停药7天，28天为一周期，联合氟维司群500mg特定时间给药；或安慰剂联合氟维司群。
· 结果：达尔西利联合氟维司群显著延长了受试者的无进展生存期（PFS），提高了客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）。
研究 CLEE011A2301（MONALEESA - 2）
· 研究概况：随机、双盲、安慰剂对照的多中心 III 期临床研究，针对既往未接受晚期疾病治疗的 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌绝经后女性，对比本品联用来曲唑与来曲唑单独给药的效果。668 例患者 1:1 随机分组，依肝脏和 / 或肺部转移情况分层。
· 患者情况：中位年龄 62 岁，44.2% 患者≥65 岁，含不同人种，ECOG 体能状态评分 0 或 1 分，部分有新辅助或辅助治疗史。
· 疗效结果
··主要终点：本品 + 来曲唑组无进展生存期（PFS）显著优于安慰剂 + 来曲唑组，风险比降低，安慰剂组中位 PFS 为 14.7 个月，本品组未达中位 PFS；亚组分析显示患者从本品治疗中获益不受多种因素影响。
··次要终点：本品 + 来曲唑组总缓解率、临床获益率等高于安慰剂组。
··最终 OS 分析：截止 2021 年 06 月 10 日，本品组死亡风险降低 23.5%，6 年生存率更高，且在各亚组中 OS 获益总体一致；本品组至首次后续化疗中位时间延长，化疗使用概率降低。
研究 CLEE011E2301（MONALEESA - 7）
· 研究概况：随机、双盲、安慰剂对照的多中心 III 期临床研究，评估本品联合他莫昔芬或非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）和戈舍瑞林治疗 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌绝经前和围绝经期女性的效果。672 例患者随机分组，依多种因素分层。
· 患者情况：中位年龄 44 岁，多为高加索人，部分有辅助治疗史等。
· 疗效结果
··主要终点：本品 + 他莫昔芬或 NSAI 组中位 PFS 优于安慰剂组；本品 + NSAI 亚组疗效不受年龄、人种等因素影响。
··其他指标：本品组总缓解率高于安慰剂组；本品组至总体健康状况恶化时间长于安慰剂组；在 NSAI 亚组中，本品组早期获益患者比例高，缓解持续时间等指标有优势。
··最终 OS 分析：截止 2018 年 11 月 30 日，本品组 OS 有统计学意义的改善，且在各探索性亚组中一致；总体及 NSAI 亚组中，本品组在下一个治疗中的至疾病进展时间或至死亡时间（PFS2）长于安慰剂组。

【药代动力学】
1. 吸收
· 在晚期癌症患者中，药物口服后1-4小时达到最大血药浓度（Tmax）。
· 绝对生物利用度为65.8%（在健康受试者中，600 mg剂量）。
· 药物的吸收量和浓度随着剂量增加略高于剂量的增加。
· 口服药物在每天给药8天后可达到稳态。
2. 食物的影响
· 与空腹相比，饭后（尤其是高脂肪、高热量膳食）服用对药物的吸收没有显著影响。
3. 分布
· 药物在血浆和红细胞中的分布比例大致相同，血液与血浆的比例为1.04。
· 稳态分布容积（Vss/F）为1090 L，表明药物分布广泛。
4. 代谢
· 药物主要通过肝脏酶CYP3A4代谢，生成多个代谢物，但主要活性来自原型药物。
· 代谢物主要通过粪便和尿液排出，原型药物在粪便中占17.3%，在尿液中占12.1%。
5. 消除
· 稳态时，血浆半衰期为32小时，药物的清除率为25.5 L/h。
· 药物主要通过粪便排泄，肾脏排泄量很少。
6. 线性/非线性
· 在剂量范围50-1200 mg内，药物的浓度与剂量增加的比例略有差异，但大部分数据来自600 mg剂量组，其他剂量组样本较小。
如果您有任何疑问或需要进一步的解释，请随时咨询专业医生或药师。

· 本品适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂联合用药作为女性患者的初始内分泌治疗。
· 使用内分泌疗法治疗绝经前或围绝经期女性患者时应联用黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂。

一、安全性特征：
· 数据来源：1065 例 HR 阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌患者，联用芳香化酶抑制剂或氟维司群，中位暴露时间 19.2 个月，61.7% 患者暴露≥12 个月。
· 剂量调整与停药：本品联合组 39.5% 患者因不良事件减量，8.7% 永久停药；安慰剂联合组为 4.3% 和 3.1%。本品联合组中导致永久停药的常见不良事件为 ALT 升高（4.5%）、AST 升高（2.5%）和呕吐（1.1%）。
· 治疗期间死亡：本品联合组 2.1%、安慰剂联合组 2.0% 患者在治疗期间死亡。除疾病进展外，本品联合组有 3 种与治疗相关的死因。
二、常见药物不良反应：
· 发生率≥20% 且高于安慰剂组：中性粒细胞减少症、感染、恶心、疲乏、腹泻、白细胞减少症、呕吐、头痛、便秘、脱发、咳嗽、皮疹、背痛、贫血、肝功能检查异常。
· 发生率≥2% 且本品组高于安慰剂组的 3/4 级 ADR：中性粒细胞减少症、白细胞减少症、肝功能检查异常、淋巴细胞减少症、感染、背痛、贫血、疲乏、低磷酸血症、呕吐。
三、实验室检查异常：
· 血液学参数：白细胞、中性粒细胞、血红蛋白、淋巴细胞、血小板计数降低常见。
· 生化参数：AST、γ - GT、ALT、肌酐升高，血清葡萄糖、磷、白蛋白、钾减少，胆红素升高常见。
· 上市后不良反应：间质性肺疾病 / 肺部炎症、中毒性表皮坏死松解症，发生频率未知。
四、特定不良反应：
· 中性粒细胞减少症：最常报告的实验室异常，极少因之终止治疗，依严重程度进行监测、中断给药或调整剂量。
· 肝胆毒性：本品联合组发生率高于安慰剂联合组，12.3% 患者因肝胆毒性事件中断给药和 / 或调整剂量，2.4% 和 0.3% 患者因肝功能检查异常和肝脏毒性停用本品。
· QT 延长：本品组发生率高于安慰剂组，2.9% 患者因心电图 QT 间期延长和晕厥中断给药或调整剂量，QTcF 间期延长＞480ms 的发作中位时间为 15 天，变化可逆。

1.适用人群与启动：由有抗癌治疗经验的医生启动，用于特定癌症治疗。
2.用量与疗程：
· 推荐剂量：600mg（3片200mg薄膜包衣片），每日1次，连服21天，停药7天，28天为一周期，持续至临床获益或出现不可接受毒性。
· 联用药物：与2.5mg来曲唑或其他芳香化酶抑制剂联用（后者每日1次口服），绝经前和围绝经期女性还需用LHRH激动剂。
· 服用时间：可与食物同服，最好固定早上时间。若呕吐或漏服，当日不补服，按常规时间服下一次。
3.剂量调整：
· 总体原则：因重度或无法耐受不良反应，可暂时中断、减量或停用。起始剂量600mg/天，可减至400mg/天，再减至200mg/天，若需更低则永久停药。
· 特定不良反应调整：
中性粒细胞减少症：1-2级无需调整，3级中断给药后恢复，4级或3级发热性需降低剂量。
肝胆毒性：根据AST/ALT和总胆红素水平调整，严重者停用。
QT间期延长：根据QTcF值中断给药或降低剂量，严重者永久停用。
ILD/肺部炎症：无症状无需调整，有症状中断给药后恢复，重度停用。
其他毒性：根据严重程度中断给药或降低剂量，严重者停用。
· 与强效CYP3A抑制剂联用：避免联用，若必须联用，剂量依次降至400mg/天、200mg/天或中断治疗。停用抑制剂后恢复原剂量。
· 特殊人群：
肾损害：轻度、中度无需调整，重度起始剂量200mg（未在重度肾损害乳腺癌患者中研究）。
肝损害：轻度无需调整，中度和重度推荐起始剂量400mg/天。
儿童：安全性和疗效未确立。
老年（≥65岁）：无需调整剂量。
4.给药方法：口服，每日1次，可与食物同服或不同服。整片吞服，不得咀嚼、压碎或分割。

一、中性粒细胞减少症
· 常见不良反应：在III期临床研究中，中性粒细胞减少症是最常报告的药物不良反应（75.4%）。
· 监测与管理：
·· 治疗前：进行全血细胞计数（CBC）。
·· 治疗期间：前2个周期内每2周监测一次CBC，随后4个周期内在每个周期开始时监测，然后根据临床指征监测。
·· 根据中性粒细胞减少症的严重程度，可能需要中断、减量或停用药物。
二、肝胆毒性
· 转氨酶升高：在III期临床研究中观察到转氨酶升高。
· 监测与管理：
·· 治疗前：进行肝功能测试（LFT）。
·· 治疗期间：前2个周期内每2周监测一次LFT，随后4个周期内在每个周期开始时监测，然后根据临床指征监测。
·· 根据转氨酶升高的严重程度，可能需要中断、减量或停用药物。
三、QT间期延长
· 心电图变化：在III期临床研究中，有患者QTcF间期延长。
· 监测与管理：
·· 治疗前：评估心电图，仅QTcF间期值<450 ms的患者才可启用治疗。
·· 治疗期间：第1个周期第14天前后及第2个周期开始时重复心电图评估，之后根据临床指征检查。
·· 监测血清电解质，纠正异常。
·· 避免用于QT间期延长风险较高的患者，避免与可延长QT间期的药物联用。
·· 根据QT间期延长的严重程度，可能需要中断、减量或停用药物。
四、生殖毒性
· 风险：妊娠女性服用本品可对胎儿造成损害。
· 管理：有生育能力的女性在治疗期间及末次给药后至少21天内采取有效的避孕措施。
五、重度皮肤反应
· 症状：如中毒性表皮坏死松解症（TEN）等。
· 管理：出现重度皮肤反应的体征和症状时，应立即并永久停用药物。
六、间质性肺疾病（ILD）/肺部炎症
· 症状：可能包括缺氧、咳嗽和呼吸困难。
· 监测与管理：
·· 监测患者是否存在ILD/肺部炎症的症状。
·· 根据ILD/肺部炎症的严重程度，可能需要中断、减量或停用药物。