达罗他胺片（NUBEQA）详细信息
【基本信息】
·通用名称：达罗他胺片（达洛鲁胺）
·商品名称：诺倍戈、NUBEQA
·英文名称：Darolutamide Tablets
·规格：300 mg
·性状：本品为白色或类白色椭圆形薄膜衣片，一面凹刻“300”字样，另一面凹刻 “BAYER”字样。
·成分：主要成分：达罗他胺 
     辅料：磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、乳糖一水合物、硬脂酸镁、聚维酮K30、薄膜包衣预混剂（胃溶型）
·储存条件：30℃以下，密封保存。
·有效期：36个月

【适应症】
· 治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）成年患者。
· 联合多西他赛治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）成年患者。
 
【用法用量】
1.给药方案：
· 适应症：非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）和转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。
· 推荐剂量：600 mg（两片300 mg片剂）每日两次，相当于日总剂量1200 mg。
· 服用方式：整片吞下，随餐服用，直至疾病进展或不可接受的毒性。
· 联合治疗：与促性腺激素释放激素（GnRH）类似物治疗或已进行双侧睾丸切除术联合使用。
· mHSPC患者：与多西他赛联合治疗时，达罗他胺治疗开始后6周内开始多西他赛治疗（不超过6周期）。
2.漏服处理：如果漏服，应在记起时立即服用，不可同时服用两次剂量以弥补漏服。
3.剂量调整：若出现≥3级毒性或不可耐受的不良反应，暂停给药或将剂量降至300 mg每日两次，直至症状改善。之后可恢复至原推荐剂量。
4.特殊人群用药：
· 肾功能损害：轻度或中度无需调整剂量；重度肾损害患者（eGFR 15至29 mL/min/1.73 m2）起始剂量为300 mg每日两次；未在透析患者中研究。
· 肝功能损害：轻度肝损害无需调整剂量；中度肝损害患者（Child-Pugh B）起始剂量为300 mg每日两次；未在重度肝损害患者（Child-Pugh C）中研究。
· 儿童：未确定在儿童患者中的安全性和有效性。
· 老年人：无需调整剂量。

【不良反应】
一、非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）- ARAMIS 研究：
1.不良事件概况：
· 在达罗他胺组，25%的患者发生严重不良事件（相比安慰剂组的20%）。
· 常见严重不良事件：尿潴留、感染性肺炎、血尿等，≥1%的患者发生。
· 死亡发生率：达罗他胺组3.9%，安慰剂组3.2%。
2.不良反应停药情况：
· 9%的患者因不良反应永久停药，常见原因包括心力衰竭和死亡。
· 13%的患者因不良反应暂停给药，常见原因包括高血压、腹泻和感染性肺炎。
3.常见不良反应：
· 疲乏、肢体疼痛、皮疹等。
二、转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）- ARASENS 研究：
1.不良事件概况：
· 达罗他胺联合多西他赛组和安慰剂组分别有45%和42%的患者发生严重不良反应。
· 常见严重不良反应：发热性中性粒细胞减少症、骨骼肌肉疼痛、感染性肺炎等。
· 致死性不良反应发生率为4%，包括COVID-19相关死亡、心肌梗死等。
2.不良反应停药情况：
· 14%的患者因不良反应永久停药，常见原因包括皮疹、骨骼肌肉疼痛。
· 23%的患者因不良反应暂停给药，常见原因包括ALT升高、AST升高和发热性中性粒细胞减少症。
· 9%的患者因不良反应降低剂量，常见原因包括ALT升高和AST升高。
3.常见不良反应：
· 便秘、食欲减退、皮疹、出血、体重增加、高血压等。
总结：
· 达罗他胺治疗期间，常见的不良反应包括疲乏、高血压、皮疹、肌肉疼痛等。严重不良反应包括心力衰竭、死亡、骨折等。
· 在联合治疗时，监测实验室指标如血糖、血脂、肝功能等尤为重要。
· 对于不良反应较严重的患者，需要调整剂量或暂停治疗。

【禁忌】
1、对本品活性成分或任何辅料发生超敏反应。
2、妊娠期或计划怀孕的女性。

【注意事项】
1.缺血性心脏病风险：
· 达罗他胺治疗可能增加缺血性心脏病的风险，包括致死性病例。
· 在相关研究中，接受达罗他胺治疗的患者缺血性心脏病发生率高于安慰剂组。
· 如发生3-4级缺血性心脏病，应立即停用达罗他胺。
· 建议监测缺血性心脏病的症状和体征，并优化心血管风险因素的管理。
2.近期心血管疾病患者慎用：
· 临床研究排除了过去6个月内发生过有临床意义的心血管疾病的患者。
· 达罗他胺在这些患者中的安全性尚未确定，因此应谨慎使用。
· 对于患有临床意义的心血管疾病患者，应根据现有治疗原则进行治疗。
3.药物相互作用：
· 避免与强效CYP3A4和P-gp诱导剂合并使用，除非无其他治疗选择。
· 与达罗他胺合并给药可能增加BCRP、OATP1B1和OATP1B3底物的血浆浓度，应监测患者是否出现不良反应。
· 应避免与瑞舒伐他汀合并给药，除非无其他治疗选择。
4.雄激素剥夺治疗与QT间期延长：
· 雄激素剥夺治疗可能延长QT间期。
· 对于有QT间期延长风险因素的患者和接受可能延长QT间期的合并给药的患者，应评估获益-风险比。
简洁明了的执行建议：
· 在使用达罗他胺前，详细评估患者的心血管健康状况。
· 监测患者的心血管症状和体征，及时调整治疗方案。
· 避免与可能增加达罗他胺不良反应的药物合并使用。
· 对于有QT间期延长风险因素的患者，谨慎使用达罗他胺，并密切监测心电图变化。

【特殊人群用药】
一、孕妇及哺乳期妇女
· 避孕：如果患者与具有生育能力的女性发生性行为，应在达罗他胺治疗期间和治疗结束后 1 周内使用高效避孕措施，以避免怀孕。
· 孕妇：育龄期女性在接受本品治疗期间和治疗结束至少6个月内应采取有效的避孕措施。
· 妊娠：如果患者与孕妇发生性行为，则需要在达罗他胺治疗期间和治疗结束后 1 周内使用避孕套。
· 哺乳：达罗他胺不适用于女性。
· 生育能力：达罗他胺可能损害有生育能力的雄性动物的生育能力。
二、儿童
· 达罗他胺在 18 岁以下儿童和青少年中的安全性和有效性尚不明确。
三、老年人
· 老年患者无需调整剂量。

【药物相互作用】
一、其他药品对达罗他胺的影响
1. CYP3A4和P-gp诱导剂：
· 强效和中效的CYP3A4和P-gp诱导剂可能显著降低达罗他胺的血浆浓度，因此不推荐同时使用，除非无其他治疗选择。
· 应选择诱导潜力较弱的替代药物。
2.CYP3A4、P-gp和BCRP抑制剂：
· 这些抑制剂可能会增加达罗他胺的暴露，从而增加不良反应的风险。
· 同时使用时，应更频繁地监测不良反应，并根据需要调整达罗他胺剂量。
3.UGT1A9抑制剂：UGT1A9抑制剂对达罗他胺的药代动力学影响较小，预期不会出现临床相关的药物相互作用。
4.多西他赛：在mHSPC患者中，达罗他胺与多西他赛联合给药未导致达罗他胺的药代动力学发生临床相关变化。
二、达罗他胺对其他药品的影响
1. BCRP、OATP1B1和OATP1B3底物：
· 达罗他胺可能增加这些底物的血浆浓度，因此应避免与瑞舒伐他汀合并给药，除非无其他治疗选择。
· 与其他BCRP、OATP1B1和OATP1B3底物合并用药时，应监测不良反应。
2.P-gp底物：
· 预期不会发生临床相关的药物相互作用，达罗他胺可与P-gp底物合并给药。
3.CYP3A4底物：
· 达罗他胺对CYP3A4底物的代谢影响较小，预期不会发生临床相关的药物相互作用。
· 但在某些敏感底物（如咪达唑仑）中，达罗他胺可能轻微降低其暴露。
4. 延长QT间期的药品：
· 由于雄激素剥夺治疗可能延长QT间期，因此应谨慎评估与已知可延长QT间期的药物合并给药的风险。
执行建议
· 在使用达罗他胺前，详细评估患者的用药史，避免与可能产生显著相互作用的药品同时使用。
· 如需合并用药，应选择相互作用较小的替代药物，并密切监测患者的不良反应。
· 对于可能增加达罗他胺暴露的合并用药，应根据需要调整达罗他胺的剂量。
· 特别注意避免与可能延长QT间期的药品合并使用，以降低心脏风险。

【临床数据】
一、非转移性去势抵抗性前列腺癌（ARAMIS 研究）：
· 研究设计： ARAMIS 是一项在1509例患者中进行的多中心、双盲、安慰剂对照临床试验，患者为非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）患者。
· 治疗方案： 患者随机接受600 mg达罗他胺每日两次口服或匹配安慰剂。
· 主要终点： 无转移生存期（MFS），即从随机分组至首次发现转移或死亡的时间。次要终点包括总生存期（OS）和疼痛进展时间。
· 结果： 与安慰剂相比，达罗他胺显著延长了无转移生存期（MFS），并在总生存期（OS）和至疼痛进展时间方面也显示出统计学显著改善。
二、转移性激素敏感性前列腺癌（ARASENS 研究）：
· 研究设计： ARASENS 是一项在1306例转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者中进行的多中心、双盲、安慰剂对照临床试验，患者接受600 mg达罗他胺每日两次口服联合多西他赛。
· 主要终点： 总生存期（OS），即患者从随机分组至死亡的时间。次要终点包括至进展为去势抵抗性前列腺癌的时间和至疼痛进展时间。
· 结果： 达罗他胺+多西他赛组显著降低了死亡风险（HR=0.675，P<0.0001），并且延长了总生存期、去势抵抗性前列腺癌进展时间以及疼痛进展时间。
三、总结：
· ARAMIS研究： 达罗他胺显著延长了无转移生存期和总生存期，且在疼痛进展、细胞毒化疗启动等方面表现良好。
· ARASENS研究： 达罗他胺联合多西他赛显著延长了总生存期和去势抵抗性前列腺癌进展时间，且提高了患者的生活质量。

【药代动力学】
一、吸收
· 口服600mg达罗他胺后，血浆浓度峰值通常在4小时左右达到。
· 两种非对映异构体在血浆中的比例与片剂中的比例不同，约为1：9。
· 随餐口服后，每日两次重复给药2-5天可达到稳态。
· 绝对生物利用度约为30%（空腹），随餐服用时增加至2.0至2.5倍。
二、分布
· 达罗他胺在全身广泛分布，表观分布容积为119L。
· 与人血浆蛋白中度结合（92%），两种非对映异构体无差异。
· 主要代谢物达罗他胺酮与血浆蛋白高度结合（99.8%）。
· 在大鼠和小鼠中穿过完整血脑屏障的可能性较低，人体中可能性也较低。
三、代谢
· 达罗他胺通过代谢物达罗他胺酮发生相互转化，优先选择（S，S）-达罗他胺。
· 主要代谢物为达罗他胺酮，血浆总暴露约为达罗他胺的2倍。
· 主要通过CYP3A4介导的氧化代谢和UGT1A9、UGT1A1介导的直接葡萄苷酸化代谢进行代谢。
四、排泄
· 有效半衰期约为20小时，（S，R）-达罗他胺为9小时，（S，S）-达罗他胺为22小时。
· 清除率为116mL/min。
· 63.4%的药物相关物质经尿液排泄，32.4%经粪便排泄。
· 给药后7天内回收了95%以上的剂量。
五、线性/非线性
· 在100-700 mg剂量范围内，达罗他胺的暴露与剂量增加近似呈线性关系。
六、特殊人群
· 儿科患者：安全性和有效性尚未研究。
· 老年患者：药代动力学无临床相关差异。
· 肝损害患者：中度肝损害患者Cmax和AUC增加。
· 肾损害患者：重度肾损害患者AUC和Cmax增加，暴露量随肾损害程度增加而增加。
· 种族差异：未见临床相关差异。
· 遗传药理学：尚未开展特异性研究。

如果您有任何疑问或需要进一步的解释，请随时咨询专业医生或药师。

· 治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）成年患者。
· 联合多西他赛治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）成年患者。

一、非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）- ARAMIS 研究：
1.不良事件概况：
· 在达罗他胺组，25%的患者发生严重不良事件（相比安慰剂组的20%）。
· 常见严重不良事件：尿潴留、感染性肺炎、血尿等，≥1%的患者发生。
· 死亡发生率：达罗他胺组3.9%，安慰剂组3.2%。
2.不良反应停药情况：
· 9%的患者因不良反应永久停药，常见原因包括心力衰竭和死亡。
· 13%的患者因不良反应暂停给药，常见原因包括高血压、腹泻和感染性肺炎。
3.常见不良反应：
· 疲乏、肢体疼痛、皮疹等。
二、转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）- ARASENS 研究：
1.不良事件概况：
· 达罗他胺联合多西他赛组和安慰剂组分别有45%和42%的患者发生严重不良反应。
· 常见严重不良反应：发热性中性粒细胞减少症、骨骼肌肉疼痛、感染性肺炎等。
· 致死性不良反应发生率为4%，包括COVID-19相关死亡、心肌梗死等。
2.不良反应停药情况：
· 14%的患者因不良反应永久停药，常见原因包括皮疹、骨骼肌肉疼痛。
· 23%的患者因不良反应暂停给药，常见原因包括ALT升高、AST升高和发热性中性粒细胞减少症。
· 9%的患者因不良反应降低剂量，常见原因包括ALT升高和AST升高。
3.常见不良反应：
· 便秘、食欲减退、皮疹、出血、体重增加、高血压等。
总结：
· 达罗他胺治疗期间，常见的不良反应包括疲乏、高血压、皮疹、肌肉疼痛等。严重不良反应包括心力衰竭、死亡、骨折等。
· 在联合治疗时，监测实验室指标如血糖、血脂、肝功能等尤为重要。
· 对于不良反应较严重的患者，需要调整剂量或暂停治疗。

1.给药方案：
· 适应症：非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）和转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。
· 推荐剂量：600 mg（两片300 mg片剂）每日两次，相当于日总剂量1200 mg。
· 服用方式：整片吞下，随餐服用，直至疾病进展或不可接受的毒性。
· 联合治疗：与促性腺激素释放激素（GnRH）类似物治疗或已进行双侧睾丸切除术联合使用。
· mHSPC患者：与多西他赛联合治疗时，达罗他胺治疗开始后6周内开始多西他赛治疗（不超过6周期）。
2.漏服处理：如果漏服，应在记起时立即服用，不可同时服用两次剂量以弥补漏服。
3.剂量调整：若出现≥3级毒性或不可耐受的不良反应，暂停给药或将剂量降至300 mg每日两次，直至症状改善。之后可恢复至原推荐剂量。
4.特殊人群用药：
· 肾功能损害：轻度或中度无需调整剂量；重度肾损害患者（eGFR 15至29 mL/min/1.73 m2）起始剂量为300 mg每日两次；未在透析患者中研究。
· 肝功能损害：轻度肝损害无需调整剂量；中度肝损害患者（Child-Pugh B）起始剂量为300 mg每日两次；未在重度肝损害患者（Child-Pugh C）中研究。
· 儿童：未确定在儿童患者中的安全性和有效性。
· 老年人：无需调整剂量。

1.缺血性心脏病风险：
· 达罗他胺治疗可能增加缺血性心脏病的风险，包括致死性病例。
· 在相关研究中，接受达罗他胺治疗的患者缺血性心脏病发生率高于安慰剂组。
· 如发生3-4级缺血性心脏病，应立即停用达罗他胺。
· 建议监测缺血性心脏病的症状和体征，并优化心血管风险因素的管理。
2.近期心血管疾病患者慎用：
· 临床研究排除了过去6个月内发生过有临床意义的心血管疾病的患者。
· 达罗他胺在这些患者中的安全性尚未确定，因此应谨慎使用。
· 对于患有临床意义的心血管疾病患者，应根据现有治疗原则进行治疗。
3.药物相互作用：
· 避免与强效CYP3A4和P-gp诱导剂合并使用，除非无其他治疗选择。
· 与达罗他胺合并给药可能增加BCRP、OATP1B1和OATP1B3底物的血浆浓度，应监测患者是否出现不良反应。
· 应避免与瑞舒伐他汀合并给药，除非无其他治疗选择。
4.雄激素剥夺治疗与QT间期延长：
· 雄激素剥夺治疗可能延长QT间期。
· 对于有QT间期延长风险因素的患者和接受可能延长QT间期的合并给药的患者，应评估获益-风险比。
简洁明了的执行建议：
· 在使用达罗他胺前，详细评估患者的心血管健康状况。
· 监测患者的心血管症状和体征，及时调整治疗方案。
· 避免与可能增加达罗他胺不良反应的药物合并使用。
· 对于有QT间期延长风险因素的患者，谨慎使用达罗他胺，并密切监测心电图变化。