奥格西韦（Ogsiveo）详细信息
【基本信息】
·通用名称：奥格西韦
·商品名称：Ogsiveo
·英文名称：Nirogacestat
·规格： 50 mg、100 mg 和 150 mg 片剂
·性状：50 mg：橙色薄膜包衣片剂的一侧压印有“50”字样。
100 mg：浅橙色薄膜包衣片剂的一面压印有“100”字样。
150 mg：橙黄色薄膜包衣片剂的一面压印有“150”字样。
·成分：活性成分：Nirogacestat 
     辅料：乳糖一水合物 、硬脂酸镁 、微晶纤维素、A 型乙醇酸淀粉钠 、滑石粉 、钛白粉 、FD&C 黄色 6 号、聚乙烯醇（未指定）、甘油单辛基癸酸酯 、氧化铁黄
·储存条件：储存温度为 20°C-25°C （68°F-77°F）。允许在 15°C-30°C （59°F-86°F） 之间波动

【适应症】
·  适用于需要全身治疗的进展性硬纤维瘤成人患者。

【用法用量】
1.推荐剂量
· 剂量：每日口服两次，每次150毫克。
· 片剂组成：150毫克剂量可由三片50毫克片剂或一片150毫克片剂组成。
· 服用方式：可随餐或单独服用。
· 服用方法：整片吞服，勿掰碎、压碎或咀嚼。
· 漏服或呕吐：若呕吐或漏服，在预定时间服下一剂。
2.剂量调整
· 腹泻（持续3天及以上）：3级或4级时，停用至症状消退至≤1级或基线，再以100毫克/次、每日两次重新开始。
· ALT或AST升高（肝功能异常）：2级（≥3至5倍ULN）时，停用至ALT、AST降至ULN或<3倍基线，再以100毫克/次、每日两次重新开始；3级或4级时，永久停用。
· 低磷血症（持续3天及以上）：3级或4级时，停用至症状消退至≤1级或基线，再以100毫克/次、每日两次重新开始。
· 低钾血症（尽管最大剂量替代治疗）：3级或4级时，停用至症状消退至≤1级或基线，再以100毫克/次、每日两次重新开始。

【不良反应】
1.严重不良反应：包括腹泻、卵巢毒性、肝毒性、非黑色素瘤皮肤癌、电解质异常。
2.临床试验经验
· 最常见不良反应：OGSIVEO治疗组（与安慰剂组相比，发生率≥15%且两组间差异≥5%）有腹泻（84% vs 35%）、卵巢毒性（75% vs 0%）、皮疹（68% vs 14%）、恶心（54% vs 39%）、疲劳（54% vs 38%）、口腔炎（39% vs 4%）、头痛（30% vs 15%）、腹痛（22% vs 14%）、咳嗽（20% vs 6%）、脱发（19% vs 1.4%）、上呼吸道感染（17% vs 2.8%）、呼吸困难（16% vs 6%）。
· 实验室异常：DeFi试验中，OGSIVEO组与安慰剂组在磷酸盐和钾水平变化等方面有显著差异。OGSIVEO组磷酸盐降低（<正常下限）占65%；尿葡萄糖升高占51%；尿蛋白升高占40%（其中3级或4级占25%）；天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高占33%（其中3级或4级占2.9%）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高占30%（其中3级或4级占6%）；钾降低占22%（其中3级或4级占1.4%）。

【禁忌】
· 无

【注意事项】
1. 腹泻：服用Ogsiveo后可能会出现腹泻，有时可能很严重。如果出现这种情况，请及时告知医生，并按照医嘱调整剂量。
2. 卵巢毒性：Ogsiveo可能会影响女性的生殖功能和生育能力。在开始治疗前，医生会告知您相关风险，并在治疗期间监测患者月经周期规律的变化或雌激素缺乏症状的发展，包括潮热、盗汗和阴道干燥等。
3. 肝毒性：部分患者可能出现肝功能异常。医生会定期检查肝功能，并根据检查结果调整剂量。
4. 非黑色素瘤皮肤癌：服用Ogsiveo后可能出现新的皮肤癌。在治疗前和治疗期间，建议进行皮肤检查。
5. 电解质异常：患者可能出现磷酸盐或钾水平异常。医生会定期监测这些指标，并在必要时进行补充。
6. 胚胎-胎儿毒性：Ogsiveo可能对胎儿造成伤害。如果您怀孕或计划怀孕，请告知医生。建议具有生殖潜力的女性和男性在Ogsiveo治疗期间和最后一次给药后 1 周内使用有效的避孕措施。

【特殊人群用药】
一、孕妇及哺乳期妇女
· 孕妇：Ogsiveo可能会对胎儿造成伤害或导致流产。在开始治疗前，孕妇应进行妊娠测试，并了解对胎儿的潜在风险。
· 哺乳：建议哺乳期妇女在Ogsiveo治疗期间及最后一次给药后1周内不要母乳喂养
· 有生育潜力的女性和男性：
女性：在开始Ogsiveo治疗前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。建议在治疗期间及最后一次给药后1周内采取有效的避孕措施。
男性：建议有育龄女性伴侣的男性在治疗期间及最后一次给药后1周内采取有效的避孕措施。
· 不孕症：根据动物研究，Ogsiveo可能损害男性和女性的生育能力。该药物已被证明干扰卵泡发生和精子发生，可能导致卵巢萎缩等变化。
二、儿童
· Ogsiveo尚未在儿科患者中证实安全性和有效性。不建议在儿科患者中使用。
三、老年人
· 老年患者使用Ogsiveo时需特别注意，但目前没有特别的剂量调整建议

【药物相互作用】
1.其他药物对Ogsiveo的影响
· 不良反应风险。避免与强效或中度CYP3A抑制剂（含葡萄柚、塞维利亚橙子、杨桃）同用。
· 强或中度CYP3A诱导剂：可能减少Ogsiveo血清暴露，降低药效。避免与强效或中度CYP3A诱导剂同用。
· 胃酸还原剂：可能降低Ogsiveo血清暴露，影响药效。避免与质子泵抑制剂和H2阻滞剂同用，无法避免时可错开时间（如用抗酸剂前2小时或后2小时服Ogsiveo）。
2.Ogsiveo对其他药物的影响
· 某些CYP3A底物：可能增加其暴露，提升不良反应风险。避免与CYP3A底物同用，因最小浓度变化或致严重不良反应。
· 某些CYP2C19底物：可能减少其暴露，降低疗效。除非CYP2C19底物处方信息另有建议，否则避免与Ogsiveo同用。

【临床数据】
Ogsiveo（Nirogacestat）在硬纤维瘤中的临床研究概括总结
1.研究背景：
Ogsiveo的疗效在DeFi研究中进行了评估，这是一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的试验，旨在探讨Ogsiveo对不适合手术的进展性硬纤维瘤成年患者的疗效。
2.研究方法：
· 患者纳入标准：硬纤维瘤在筛选后12个月内进展，且进展不会对患者造成直接风险。
· 分组与给药：患者被随机分配至Ogsiveo组（每天两次，每次150mg）或安慰剂组，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
· 分层因素：原发肿瘤位置（腹腔内与腹腔外）。
· 评估方法：肿瘤影像学检查每3个月进行一次，主要疗效结局为基于RECIST v1.1的无进展生存期（PFS），由盲法独立中心审查或研究者根据临床进展评估（并经独立审查确认）。
3.患者特征：
· 中位年龄为34岁，范围在18至76岁之间。
· 65%为女性，种族分布主要为白人（83%）。
· ECOG体能状态主要为0（73%）。
· 疾病分布：腹腔内或腹腔内外疾病占23%，仅腹外疾病占77%。
· 多灶性疾病占41%，单灶性疾病占59%。
· 已知肿瘤突变状态的患者中，CTNNB1突变占81%，APC突变占21%。
· 既往治疗包括手术（53%）、放疗（23%）和全身治疗（61%）。
4.疗效结果：
· 无进展生存期（PFS）：Ogsiveo组的中位PFS未达到，而安慰剂组为15.1个月。风险比为0.29（95% CI：0.15，0.55），p值<0.001，显示Ogsiveo显著延长了PFS。
· 客观缓解率（ORR）：Ogsiveo组的ORR为41%（95% CI：29.8，53.8），而安慰剂组为8%（95% CI：3.1，17.3）。p值<0.001，显示Ogsiveo显著提高了ORR。
· 疼痛评估：患者报告的最严重疼痛相对于基线的变化支持PFS结果，有利于OGSIVEO组。

【药代动力学】
一、稳态暴露
· 服用Ogsiveo后，药物在体内的平均最高浓度（Cmax）为508纳克/毫升，平均暴露量（AUC0-tau）为3370纳克·小时/毫升。达到稳态需要约6天，药物在体内的累积效应中位数为1.6倍。
二、吸收
· 药物达到最高浓度的中位时间是1.5小时，吸收率较低（19%）。食物对药物的吸收影响不大，Cmax和AUC的变化在可接受范围内。
三、分布
· 药物在体内广泛分布，99.6%与血清蛋白结合，表观分布容积较大（1430升）。

四、代谢和排泄
· 药物主要通过CYP3A4代谢，大部分通过粪便排出，少量通过尿液和呼出的空气排出。
五、消除
· 药物的清除速度较慢，平均清除率为45升/小时，终末消除半衰期为23小时。
六、特定人群
· 年龄、性别、种族和肾功能：这些因素对药物的药代动力学影响不大，无需特别调整剂量。
· 肝功能损害：中度肝功能损害患者药物暴露量可能增加，但严重肝功能损害患者的数据不足，需谨慎使用。

如果您有任何疑问或需要进一步的解释，请随时咨询专业医生或药师。

适用于需要全身治疗的进展性硬纤维瘤成人患者。

1.严重不良反应：包括腹泻、卵巢毒性、肝毒性、非黑色素瘤皮肤癌、电解质异常。
2.临床试验经验
· 最常见不良反应：OGSIVEO治疗组（与安慰剂组相比，发生率≥15%且两组间差异≥5%）有腹泻（84% vs 35%）、卵巢毒性（75% vs 0%）、皮疹（68% vs 14%）、恶心（54% vs 39%）、疲劳（54% vs 38%）、口腔炎（39% vs 4%）、头痛（30% vs 15%）、腹痛（22% vs 14%）、咳嗽（20% vs 6%）、脱发（19% vs 1.4%）、上呼吸道感染（17% vs 2.8%）、呼吸困难（16% vs 6%）。
· 实验室异常：DeFi试验中，OGSIVEO组与安慰剂组在磷酸盐和钾水平变化等方面有显著差异。OGSIVEO组磷酸盐降低（<正常下限）占65%；尿葡萄糖升高占51%；尿蛋白升高占40%（其中3级或4级占25%）；天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高占33%（其中3级或4级占2.9%）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高占30%（其中3级或4级占6%）；钾降低占22%（其中3级或4级占1.4%）。

1.推荐剂量
· 剂量：每日口服两次，每次150毫克。
· 片剂组成：150毫克剂量可由三片50毫克片剂或一片150毫克片剂组成。
· 服用方式：可随餐或单独服用。
· 服用方法：整片吞服，勿掰碎、压碎或咀嚼。
· 漏服或呕吐：若呕吐或漏服，在预定时间服下一剂。
2.剂量调整
· 腹泻（持续3天及以上）：3级或4级时，停用至症状消退至≤1级或基线，再以100毫克/次、每日两次重新开始。
· ALT或AST升高（肝功能异常）：2级（≥3至5倍ULN）时，停用至ALT、AST降至ULN或<3倍基线，再以100毫克/次、每日两次重新开始；3级或4级时，永久停用。
· 低磷血症（持续3天及以上）：3级或4级时，停用至症状消退至≤1级或基线，再以100毫克/次、每日两次重新开始。
· 低钾血症（尽管最大剂量替代治疗）：3级或4级时，停用至症状消退至≤1级或基线，再以100毫克/次、每日两次重新开始。

1. 腹泻：服用Ogsiveo后可能会出现腹泻，有时可能很严重。如果出现这种情况，请及时告知医生，并按照医嘱调整剂量。
2. 卵巢毒性：Ogsiveo可能会影响女性的生殖功能和生育能力。在开始治疗前，医生会告知您相关风险，并在治疗期间监测患者月经周期规律的变化或雌激素缺乏症状的发展，包括潮热、盗汗和阴道干燥等。
3. 肝毒性：部分患者可能出现肝功能异常。医生会定期检查肝功能，并根据检查结果调整剂量。
4. 非黑色素瘤皮肤癌：服用Ogsiveo后可能出现新的皮肤癌。在治疗前和治疗期间，建议进行皮肤检查。
5. 电解质异常：患者可能出现磷酸盐或钾水平异常。医生会定期监测这些指标，并在必要时进行补充。
6. 胚胎-胎儿毒性：Ogsiveo可能对胎儿造成伤害。如果您怀孕或计划怀孕，请告知医生。建议具有生殖潜力的女性和男性在Ogsiveo治疗期间和最后一次给药后 1 周内使用有效的避孕措施。