磷酸索立德吉胶囊详细说明书
【基本信息】
·通用名称：磷酸索立德吉胶囊
·商品名称：奥昔朵® (ODOMZO®）
·英文名称：Sonidegib Phosphate Capsules
·规格：200mg（按 C26H26F3N3O3计）
·性状：本品为粉色不透明胶囊，囊帽印字 NVR，囊体印字 SONIDEGIB 200 MG，内容物为白色至类白色的颗粒或粉末。
·成分：主要成分：磷酸索立德吉
辅料：交联聚维酮、乳糖一水合物、泊洛沙姆 188、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、明胶空心胶囊 
·储存条件：密封，不超过 30℃干燥处保存。
·有效期：60个月

【适应症】
· 本品适用于不宜手术或放疗，以及手术或放疗后复发的局部晚期基底细胞癌（BCC）成年患者。

【用法用量】
治疗前的准备
· 妊娠检测：治疗前需确认有生育能力的女性患者是否怀孕，因为索立德吉存在致畸风险。
· 血液检查：开始治疗前需检测血清肌酸激酶（CK）水平和肾功能，以评估患者的基线健康状况。
· 必须在有基底细胞癌治疗经验的医生监督下使用。
推荐剂量及服用方法
· 剂量：建议剂量为每日一次，每次200 mg。一直用到疾病进展或出现不能接受的毒性。
· 服用方法：药物需在餐后2小时至下一餐前1小时内服用，以避免食物影响药物吸收。胶囊应整粒吞服，不得咀嚼、压碎或打开。
如果出现呕吐
· 如服药后出现呕吐，应等到下一次计划服药时间再继续服用，不需要补服遗漏的剂量。
漏服处理
· 如果忘记服用药物且发现时间在计划服药时间6小时内，应尽快补服。如果超过6小时，无需补服，直接等待下一次的计划服药时间。
剂量调整
· 肌酸磷酸激酶（CK）升高：如果CK水平升高或出现肌肉相关不良反应（如肌痛、肌病和/或痉挛）。
· 1级（CK>ULN-2.5×ULN）：继续按原剂量治疗，每周监测CK水平，直至恢复正常。
· 2级（CK>2.5×ULN-5×ULN，无肾功能不全）：暂停治疗，每周监测CK，直至恢复正常。恢复正常后，按原剂量重新开始治疗。
· 3级或4级（CK>5×ULN，无肾功能不全）：暂停治疗，每周监测CK，直至恢复正常。恢复正常后，改为每两天一次的剂量。
· 伴肾功能不全（血清肌酐>ULN）：暂停治疗，监测CK和肾功能，直至恢复正常。恢复正常后，改为每两天一次的剂量。
· 出现重度或不可耐受不良反应：暂停用药（可能后续减量）或永久停药，不良反应消退至≤1 级后，可考虑相同剂量重新开始；如需减量，降至 200mg 每两天口服一次，若仍有相同不良反应且无改善，考虑终止治疗。
持续治疗与监测
· 治疗持续时间：治疗应持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性，需定期评估持续治疗的益处。
· 剂量调整：对于严重或不可耐受的不良反应，需要暂停或永久停药，情况缓解后可考虑以相同剂量重新开始治疗。
特殊人群用药
· 肝功能不全患者：无需调整剂量。
· 肾功能不全患者：轻度或中度肾功能不全患者无需调整剂量，重度肾功能不全患者应慎用。
· 老年人：65岁及以上患者无需调整剂量。
· 儿童：不推荐用于儿科患者。

【不良反应】
常见不良反应（发生率≥10%）
· 身体症状：肌肉痉挛、疲乏、疼痛、体重减轻。
· 消化系统：恶心、消化不良、腹泻、腹痛、呕吐、食欲下降。
· 皮肤：脱发、瘙痒。
· 神经系统：味觉障碍、头痛。
· 生殖系统：闭经（有生育能力女性中 20% 出现，共 5 例有生育能力女性参与研究）。
· 肌肉骨骼：骨骼肌肉疼痛、肌痛。
实验室检查异常：
· 常见的3/4级实验室检查异常包括脂肪酶升高和血肌酸磷酸激酶（CK）升高。
· 其他常见的生化参数异常还包括血清肌酐、血葡萄糖、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和淀粉酶的升高。
特殊注意的不良反应：
· 肌肉毒性：是最常见的不良反应，表现为肌肉痉挛、肌痛和CK升高等。大多数CK升高的患者在CK升高前出现肌肉症状。
· 闭经：在有生育能力的女性中，可能会发生闭经。
· 儿科患者：儿科患者使用索立德吉的安全性和有效性尚未确立，且观察到肌肉毒性发生率较低，但存在对产后发育的影响，如指/趾骨骺板疾病等。因此，不推荐用于儿科患者。
剂量与不良反应关系：
· 在临床试验中，较高剂量（800mg）的不良反应发生率高于较低剂量（200mg）。
处理建议：
· 如出现不良反应，应根据具体情况调整剂量或暂停治疗。
· 对于肌肉毒性等严重不良反应，应密切监测并及时处理。

【禁忌】
· 对本品所含活性物质或任何辅料过敏者禁用。
· 妊娠和哺乳期女性禁用。
· 服药期间和治疗结束后 20 个月内有妊娠计划者禁用。

【注意事项】
肌肉相关不良反应：
· 使用索立德吉可能导致肌肉痉挛、肌痛、肌病和CK（肌酸磷酸激酶）升高。
· 大多数患者在CK升高前会出现肌肉症状。
· 应告知患者肌肉相关不良反应的风险，并指导其及时报告肌肉疼痛、压痛或无力。
· 开始治疗前应常规检查CK，治疗期间出现肌肉症状应及时复查。
· 若CK升高，需评估肾功能，并根据情况调整剂量或中断治疗。
· 与可能增加肌肉毒性风险的药物联用时，应密切监测肌肉症状。
胚胎-胎儿死亡或重度出生缺陷风险：
· 孕妇服用索立德吉可能导致胚胎-胎儿死亡或重度出生缺陷。
· 有生育能力的女性在治疗期间及停药后20个月内不得怀孕，必须使用两种推荐的避孕方法。
· 男性患者在治疗期间及停药后8个月内，与女性伴侣发生性关系时必须使用避孕套。
· 医务人员必须教育患者了解并遵守本品妊娠注意事项。
· 有生育能力的女性在开始治疗前需进行妊娠检测，并在治疗期间每月进行妊娠检查。
其他注意事项：
· 儿科患者暴露于Hh通路抑制剂可能有骨骺过早融合的风险。
· 应避免与强效CYP诱导剂同时使用，以降低疗效风险。
· 接受索立德吉治疗的晚期BCC患者可能发生皮肤鳞状细胞癌（cuSCC），应进行常规观察。
· 禁止将本品分给他人，治疗结束时未使用的药品应根据当地要求处置。
· 本品含有乳糖，乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者禁止服用。
 使用索立德吉时，务必注意肌肉相关不良反应的风险，并采取相应措施进行监测和管理。对于有生育能力的女性和男性，必须严格遵守妊娠注意事项，以避免胚胎-胎儿死亡或重度出生缺陷的风险。同时，还需关注儿科患者的骨骺过早融合风险、与其他药物的相互作用、以及皮肤鳞状细胞癌的发生。此外，还需注意乳糖不耐受等特殊情况。务必按照医嘱和说明书要求正确使用本品。

【特殊人群用药】
一、孕妇及哺乳期妇女
·  有生育能力的女性：
有生育能力的女性
禁止怀孕：服用索立德吉期间及治疗结束后20个月内，女性不得怀孕，因为药物可能导致胚胎-胎儿死亡或重度出生缺陷。
严格遵守避孕：必须使用两种推荐的避孕方法，包括高效避孕法（如输卵管绝育术、输精管切除术、宫内节育器）和屏障避孕法（如男性避孕套，推荐含杀精剂；或避孕隔膜，同样推荐含杀精剂）。月经不规则或停经的女性也需遵循此建议。
及时通知医生：若怀孕、月经推迟或怀疑怀孕，必须立即告知治疗医生。治疗期间持续停经应视为可能怀孕的提示。
男性
避免生育、捐精和献血：服用索立德吉期间及治疗结束后至少8个月内，男性不得生育或捐精，以避免潜在的胎儿暴露风险。患者在服用本品期间及治疗结束后至少20个月内不得献血。
使用避孕套：在与女性伴侣发生性行为时，必须始终使用避孕套（推荐含杀精剂），即使已进行输精管切除术。
· 孕妇：他拉唑帕尼可能导致胎儿畸形或死亡，因此孕妇禁用。如果在使用期间怀孕，应立即停药并咨询医生。
· 妊娠：妊娠期间禁用本品。
· 哺乳期妇女：女性在服用本品期间或治疗结束后 20 个月内，不得哺乳。
· 生育力：在开始本品治疗前，应与有生育能力的女性讨论生育力保存策略。
二、儿童
· 安全性未知：本品在 18 岁以下基底细胞癌儿童和青少年患者中的安全性和有效性尚未得到确定。不推荐用于儿科患者。
三、老年人
· 65 岁及以上患者的安全性和有效性数据显示，老年患者无需调整剂量。

【药物相互作用】
1.与CYP3A4抑制剂的相互作用：
· 索立德吉与强效CYP3A4抑制剂联合用药时，会增加索立德吉的血浆浓度。
· 如果需要合并使用强效CYP3A4抑制剂，应将索立德吉剂量降低至200mg，每2天一次，并密切监测患者的不良事件。
2.与CYP3A4诱导剂的相互作用：
· 索立德吉与强效CYP3A4诱导剂联合用药时，会降低索立德吉的血浆浓度，应避免这种联合用药。
· 如果必须与索立德吉合并用药，可考虑增加索立德吉的日剂量至400-800mg，但不建议长时间合并治疗。
3.与质子泵抑制剂的相互作用：埃索美拉唑与索立德吉合并用药时，索立德吉暴露量有所降低，但这种相互作用预计不具有临床意义。
4.索立德吉对其他药物的影响：
· 索立德吉是CYP2B6和CYP2C9的竞争性抑制剂，但与索立德吉联合用药时，安非他酮和华法林的全身暴露量未发生改变。
· 索立德吉也是BCRP抑制剂，合并使用BCRP底物的患者应仔细监测不良反应，避免使用治疗窗较窄的BCRP底物。
5.增加肌肉相关不良反应风险的药物：如果服用索立德吉的患者同时服用已知会增加肌肉毒性风险的药物（如HMG-CoA还原酶抑制剂），可能会增加肌肉相关不良反应的风险，应密切监测患者并考虑调整剂量。
6.食物相互作用：与食物同服会增加索立德吉的生物利用度，因此本品必须在饭后至少2小时后和下一餐前至少1小时前服用。

【临床数据】
索立德吉在局部晚期和转移性基底细胞癌治疗中的临床试验总结
索立德吉（Sonderitide）的有效性在一项涵盖230名患者的二期随机双盲研究中得到了测试，这些患者中包括局部晚期基底细胞癌（laBCC）和转移性基底细胞癌（mBCC）患者。本研究评估了索立德吉两个不同剂量水平（200mg和800mg，每日一次）的疗效和安全性。
研究设计
· 患者分组：230名患者，包括194名局部晚期BCC患者和36名转移性BCC患者。
· 治疗方案：患者随机接受索立德吉200 mg或800 mg，每日一次，治疗持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。
主要疗效评估
· 客观缓解率：使用修订后的实体瘤疗效评价标准（mRECIST）评估laBCC患者，使用RECIST 1.1标准评估mBCC患者。
· 缓解持续时间和无进展生存期（PFS）：这些次要终点帮助评估治疗的长期效果。
有效性结果
· 在接受200 mg索立德吉治疗的79名患者中，主要为laBCC患者。
· 客观缓解率：
· laBCC患者的中心评估客观缓解率为56.1%，而当地研究者评估为71.2%。
· 缓解包括部分缓解和完全缓解。
· 至肿瘤缓解时间：中位数为4.0个月（中心评估）和2.5个月（当地研究者评估）。
· 缓解持续时间：事件数量和删失数量反映了缓解的稳定性，中位持续时间达26.1个月。
· 无进展生存期：中位数达22.1个月，显示了治疗的长期控制效果。
安全性和患者报告结果
· 治疗耐受性：大部分患者能够耐受治疗，虽然一些患者体验到治疗相关的不良事件。
· 患者生活质量：使用EORTC QLQ-C30量表及其头颈癌特定模块（H&N35）评估，多数患者的疾病相关症状、功能和健康状况得到了维持或改善。
结论
这项临床试验表明，索立德吉在治疗局部晚期和转移性基底细胞癌方面表现出良好的疗效和可接受的安全性，尤其在适当的剂量下。该药物提供了一种有效的治疗选项，尤其适用于那些不适合进行手术或放疗的患者。

【药代动力学】
1.吸收：
· 空腹单次口服后，血药浓度达峰时间中位数为2~4小时。
· 在100mg至400mg剂量范围内，AUC和Cmax随剂量递增呈线性增加，但高于400mg时增加低于线性比例。
· 重复给药后清除率不变，稳态浓度积蓄倍数约为19倍，与剂量无关，约4个月达稳态。
· 食物可显著增加索立德吉的吸收，高脂饮食影响最大。
2.分布：
· 表观稳态分布容积大，皮肤中药物浓度高于血浆。
· 与血浆蛋白高度结合（>97%），结合率不随浓度变化。
· 不是P-糖蛋白、BCRP或MRP2的底物，也不抑制相关转运蛋白。
3.生物转化：
· 主要通过CYP3A4代谢，原形药物占循环中放射活性的36%。
· 主要循环代谢物无药理学活性，所有代谢物活性均低于索立德吉。
4.清除：
· 主要通过肝脏途径代谢，粪便中回收大部分给药剂量，尿液中回收极少。
· 消除半衰期约为10天。
5.特殊人群：
· 肝功能不全患者：轻度至中度肝功能不全对索立德吉药代动力学影响有限，重度肝功能不全时暴露量降低，但无需调整剂量。
· 肾功能不全患者：由于几乎不经肾脏排泄，预计肾功能不全对全身暴露量无影响，无需调整剂量。
· 年龄、体重、性别：对索立德吉全身暴露量的影响无临床意义。
· 种族：日本健康受试者的Cmax和AUC高于西方健康受试者。

本品适用于不宜手术或放疗，以及手术或放疗后复发的局部晚期基底细胞癌（BCC）成年患者。

常见不良反应（发生率≥10%）
· 身体症状：肌肉痉挛、疲乏、疼痛、体重减轻。
· 消化系统：恶心、消化不良、腹泻、腹痛、呕吐、食欲下降。
· 皮肤：脱发、瘙痒。
· 神经系统：味觉障碍、头痛。
· 生殖系统：闭经（有生育能力女性中 20% 出现，共 5 例有生育能力女性参与研究）。
· 肌肉骨骼：骨骼肌肉疼痛、肌痛。
实验室检查异常：
· 常见的3/4级实验室检查异常包括脂肪酶升高和血肌酸磷酸激酶（CK）升高。
· 其他常见的生化参数异常还包括血清肌酐、血葡萄糖、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和淀粉酶的升高。
特殊注意的不良反应：
· 肌肉毒性：是最常见的不良反应，表现为肌肉痉挛、肌痛和CK升高等。大多数CK升高的患者在CK升高前出现肌肉症状。
· 闭经：在有生育能力的女性中，可能会发生闭经。
· 儿科患者：儿科患者使用索立德吉的安全性和有效性尚未确立，且观察到肌肉毒性发生率较低，但存在对产后发育的影响，如指/趾骨骺板疾病等。因此，不推荐用于儿科患者。
剂量与不良反应关系：
· 在临床试验中，较高剂量（800mg）的不良反应发生率高于较低剂量（200mg）。
处理建议：
· 如出现不良反应，应根据具体情况调整剂量或暂停治疗。
· 对于肌肉毒性等严重不良反应，应密切监测并及时处理。

治疗前的准备
· 妊娠检测：治疗前需确认有生育能力的女性患者是否怀孕，因为索立德吉存在致畸风险。
· 血液检查：开始治疗前需检测血清肌酸激酶（CK）水平和肾功能，以评估患者的基线健康状况。
· 必须在有基底细胞癌治疗经验的医生监督下使用。
推荐剂量及服用方法
· 剂量：建议剂量为每日一次，每次200 mg。一直用到疾病进展或出现不能接受的毒性。
· 服用方法：药物需在餐后2小时至下一餐前1小时内服用，以避免食物影响药物吸收。胶囊应整粒吞服，不得咀嚼、压碎或打开。
如果出现呕吐
· 如服药后出现呕吐，应等到下一次计划服药时间再继续服用，不需要补服遗漏的剂量。
漏服处理
· 如果忘记服用药物且发现时间在计划服药时间6小时内，应尽快补服。如果超过6小时，无需补服，直接等待下一次的计划服药时间。
剂量调整
· 肌酸磷酸激酶（CK）升高：如果CK水平升高或出现肌肉相关不良反应（如肌痛、肌病和/或痉挛）。
· 1级（CK>ULN-2.5×ULN）：继续按原剂量治疗，每周监测CK水平，直至恢复正常。
· 2级（CK>2.5×ULN-5×ULN，无肾功能不全）：暂停治疗，每周监测CK，直至恢复正常。恢复正常后，按原剂量重新开始治疗。
· 3级或4级（CK>5×ULN，无肾功能不全）：暂停治疗，每周监测CK，直至恢复正常。恢复正常后，改为每两天一次的剂量。
· 伴肾功能不全（血清肌酐>ULN）：暂停治疗，监测CK和肾功能，直至恢复正常。恢复正常后，改为每两天一次的剂量。
· 出现重度或不可耐受不良反应：暂停用药（可能后续减量）或永久停药，不良反应消退至≤1 级后，可考虑相同剂量重新开始；如需减量，降至 200mg 每两天口服一次，若仍有相同不良反应且无改善，考虑终止治疗。
持续治疗与监测
· 治疗持续时间：治疗应持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性，需定期评估持续治疗的益处。
· 剂量调整：对于严重或不可耐受的不良反应，需要暂停或永久停药，情况缓解后可考虑以相同剂量重新开始治疗。
特殊人群用药
· 肝功能不全患者：无需调整剂量。
· 肾功能不全患者：轻度或中度肾功能不全患者无需调整剂量，重度肾功能不全患者应慎用。
· 老年人：65岁及以上患者无需调整剂量。
· 儿童：不推荐用于儿科患者。

肌肉相关不良反应：
· 使用索立德吉可能导致肌肉痉挛、肌痛、肌病和CK（肌酸磷酸激酶）升高。
· 大多数患者在CK升高前会出现肌肉症状。
· 应告知患者肌肉相关不良反应的风险，并指导其及时报告肌肉疼痛、压痛或无力。
· 开始治疗前应常规检查CK，治疗期间出现肌肉症状应及时复查。
· 若CK升高，需评估肾功能，并根据情况调整剂量或中断治疗。
· 与可能增加肌肉毒性风险的药物联用时，应密切监测肌肉症状。
胚胎-胎儿死亡或重度出生缺陷风险：
· 孕妇服用索立德吉可能导致胚胎-胎儿死亡或重度出生缺陷。
· 有生育能力的女性在治疗期间及停药后20个月内不得怀孕，必须使用两种推荐的避孕方法。
· 男性患者在治疗期间及停药后8个月内，与女性伴侣发生性关系时必须使用避孕套。
· 医务人员必须教育患者了解并遵守本品妊娠注意事项。
· 有生育能力的女性在开始治疗前需进行妊娠检测，并在治疗期间每月进行妊娠检查。
其他注意事项：
· 儿科患者暴露于Hh通路抑制剂可能有骨骺过早融合的风险。
· 应避免与强效CYP诱导剂同时使用，以降低疗效风险。
· 接受索立德吉治疗的晚期BCC患者可能发生皮肤鳞状细胞癌（cuSCC），应进行常规观察。
· 禁止将本品分给他人，治疗结束时未使用的药品应根据当地要求处置。
· 本品含有乳糖，乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者禁止服用。
 使用索立德吉时，务必注意肌肉相关不良反应的风险，并采取相应措施进行监测和管理。对于有生育能力的女性和男性，必须严格遵守妊娠注意事项，以避免胚胎-胎儿死亡或重度出生缺陷的风险。同时，还需关注儿科患者的骨骺过早融合风险、与其他药物的相互作用、以及皮肤鳞状细胞癌的发生。此外，还需注意乳糖不耐受等特殊情况。务必按照医嘱和说明书要求正确使用本品。