阿伐替尼（Ayvakit）详细信息
【基本信息】
·通用名称：阿伐替尼
·商品名称：Ayvakit®
·英文名称：Avapritinib
·规格：25mg、50mg、100mg、200mg、300mg
·性状：25 毫克圆形白色薄膜包衣片剂；50 毫克圆形白色薄膜包衣片剂；100 毫克，圆形，白色薄膜涂层；200 毫克，胶囊形状，白色薄膜涂层；300 毫克，胶囊形状，白色薄膜涂层。
·成分：活性成分：阿伐替尼
非活性成分（25mg、50mg）：微晶纤维素 101 、微晶纤维素 、Copovidone K25-31 、交联羧甲基纤维素钠 、硬脂酸镁 、滑石粉 、聚乙二醇 4000、聚乙烯醇 （130000 MW）、钛白粉 
非活性成分（100mg、200mg、300mg）：微晶纤维素 101、微晶纤维素、Copovidone K25-31、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇 4000、聚乙烯醇 （130000 MW）、钛白粉、虫胶、丁醇、FD&C 蓝色1号、异丙醇、Ferrosoferric oxide、丙二醇、氨 
·储存条件：储存温度为20°C 至25°C;允许在15°C至30°C之间波动
·有效期：36个月

【适应症】
· 携带 PDGFRα 外显子 18 突变（包括 PDGFRα D842V 突变）的不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。
· 晚期系统性肥大细胞增多症（AdvSM）成人患者，包括侵袭性系统性肥大细胞增多症（ASM）、系统性肥大细胞增多症伴相关血液肿瘤（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL）。
· 惰性系统性肥大细胞增多症（ISM）成人患者。

【用法用量】
一、推荐给药方式
· 空腹口服，至少在饭前1小时或饭后2小时。
· 错过剂量后，8小时内无需补足，继续下一次预定剂量。
· 服药后呕吐，无需重复给药，继续下一次预定剂量。
二、剂量调整
1.疾病类型与推荐剂量
· GIST（携带PDGFRA外显子18突变）：300毫克，每日一次
· AdvSM（晚期系统性肥大细胞增多症）：200毫克，每日一次
· ISM（惰性系统性肥大细胞增多症）：25毫克，每日一次
2.不良反应与剂量调整
· 颅内出血：任何等级均永久停用阿伐替尼。
· 认知影响：
1级：继续原剂量或减少/暂停，直至改善。
2级或3级：暂停，直至改善，然后以原剂量或减少剂量恢复。
4级：永久停用阿伐替尼。
· 其他不良反应（非颅内出血）：3级或4级暂停，直至改善至≤2级，根据临床情况恢复。
· AdvSM患者血小板减少症：血小板计数<50 × 109/L时中断阿伐替尼，直至血小板计数≥50 × 109/L，然后按减量恢复。
三、特殊情况下的剂量调整
· 同时使用强效或中度CYP3A抑制剂：避免与强效抑制剂同时使用；如无法避免与中度抑制剂同时使用，GIST患者起始剂量为100毫克/日，AdvSM患者为50毫克/日；ISM患者应避免同时使用。
· 严重肝功能损害：Child-Pugh C级患者，GIST起始剂量为200毫克/日，AdvSM为100毫克/日，ISM为25毫克/隔日。

【不良反应】
一、GIST患者不良反应
1.常见不良反应（≥20%）：
·全身性：水肿、疲劳/虚弱
·胃肠道：恶心、呕吐、腹泻、腹痛
·神经系统：认知障碍、头晕、头痛
·皮肤及皮下组织：皮疹、流泪增加、头发颜色变化
·血液学：血红蛋白降低、白细胞减少、中性粒细胞减少
·实验室异常：胆红素增加、天冬氨酸转氨酶升高、磷酸盐减少
2.较少见但重要的不良反应：
·全身性：发热
·胃肠道：消化不良、胃肠道出血
·神经系统：睡眠障碍、味觉影响、情绪障碍
·皮肤及皮下组织：脱发
·血液学：血小板减少
·实验室异常：钾降低、白蛋白降低、肌酐升高
二、AdvSM患者不良反应
1.常见不良反应（≥20%）：
·全身性：水肿、疲劳/虚弱
·胃肠道：腹泻、恶心、呕吐、腹痛
·神经系统：头痛、认知影响、头晕
·肌肉骨骼：关节痛
·呼吸系统：鼻出血
·皮肤及皮下组织：皮疹、瘙痒、头发颜色改变
·血液学：血小板减少、血红蛋白降低、中性粒细胞减少
·实验室异常：钙减少、胆红素增加、天冬氨酸转氨酶升高
2.较少见但重要的不良反应：
·全身性：心力衰竭、充血性心力衰竭
·胃肠道：腹水、胃肠道出血、大肠穿孔
·肌肉骨骼：肢体疼痛
·呼吸系统：呼吸困难、咳嗽
·血液学：淋巴细胞减少、淋巴细胞增加
·实验室异常：钾降低、碱性磷酸酶升高、肌酐升高
三、ISM患者不良反应
1.常见不良反应（≥10%）：眼水肿、头晕、外周水肿、潮红
2.较少见不良反应：面部水肿、皮疹、肝转氨酶升高、失眠、血肿、血碱性磷酸酶升高、出血
3.临床相关不良反应：光敏性（2.8%）

【禁忌】
• 没有。

【注意事项】
1.颅内出血：任何级别的任何发生永久停药。
2.认知影响：接受 阿伐替尼 的患者可发生广泛的认知不良反应。对于 GIST、AdvSM 或 ISM 患者，根据严重程度，继续以相同剂量使用 阿伐替尼，停止并在改善后恢复相同或减少的剂量，或永久停药。
3.光敏性： 可能引起光敏反应。建议患者限制紫外线直接暴露。
4.胚胎-胎儿毒性：可造成胎儿伤害。告知具有生殖潜力的女性和男性对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕措施。 

【特殊人群用药】
一、孕妇及哺乳期妇女
• 怀孕：阿伐替尼 可能对胎儿有害，孕妇需谨慎使用。
• 哺乳期：治疗期间及停药后 2 周内避免母乳喂养。
• 生育能力：阿伐替尼 可能损害生育能力，需采取避孕措施。
二、儿童
·尚未确定安全性，不建议使用。
三、老年人
·无需调整剂量，但需密切监测。
四、肝肾功能损坏
·肝功能损坏：严重肝功能损害患者需降低剂量。·肾功能损坏：轻度或中度患者无需调整剂量，严重患者需谨慎。

【药物相互作用】
1.对其他药物的影响：
· 强效和中度CYP3A抑制剂：与阿伐替尼共同给药会增加阿伐替尼的血浆浓度，可能增加不良反应的发生率和严重程度。因此，应避免与这类药物共同给药。如果无法避免与中度CYP3A抑制剂共同给药，需减少阿伐替尼的剂量。
· 强效和中度CYP3A诱导剂：与阿伐替尼共同给药会降低阿伐替尼的血浆浓度，可能降低阿伐替尼的疗效。因此，也应避免与这类药物共同给药。
2.阿伐替尼受其他药物的影响：
· 阿伐替尼与含炔雌二醇的避孕药合用可能会增加炔雌醇的暴露，增加相关不良反应的风险。对于需要使用避孕药的患者，如果无法使用或耐受非激素避孕药或不含雌激素的激素避孕药，应选择含有20微克或更少乙炔雌二醇的制剂，除非有特别需要更高剂量的理由。

【临床数据】
1.胃肠道间质瘤（GIST）
· 研究设计：NAVIGATOR试验（NCT02508532）是一项多中心、单臂、开放标签的临床试验，评估了阿伐替尼在PDGFRA外显子18突变的不可切除或转移性GIST患者中的疗效。
· 疗效结果：总缓解率（ORR）为84%，其中77%的患者达到部分反应（PR）。反应持续时间（DOR）的中位数为1.9至20.3个月。
· 患者群体：43名PDGFRA外显子18突变的GIST患者，其中38名为PDGFRA D842V突变。
2.晚期系统性肥大细胞增多症（AdvSM）
· 研究设计：在EXPLORER（NCT02561988）和PATHFINDER（NCT03580655）中评估了阿伐替尼治疗AdvSM患者的疗效。患者包括系统性肥大细胞增多症（AdvSM）、系统性肥大细胞增多症伴相关血液肿瘤（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL）患者。
· 疗效结果：在53名AdvSM患者中，总体缓解率（ORR）为57%（95% CI: 42%–70%），完全缓解（CR）患者为28%。在MCL患者亚组中，阿伐替尼的疗效基于完全缓解（CR）。
· 中位随访时间：11.6个月。
3.惰性系统性肥大细胞增多症（ISM）
· 研究设计：PIONEER试验（NCT03731260）是一项双盲、安慰剂对照试验，评估了25mg每日一次的阿伐替尼对ISM患者的疗效。
· 疗效结果：ISM-SAF TSS评分变化相较基线，阿伐替尼组的绝对平均变化为-15.33（95% CI: -18.36至-12.31），安慰剂组为-9.64（95% CI: -13.61至-5.68）。阿伐替尼组有25%患者TSS降低≥50%，显著优于安慰剂组（10%）。
· 肥大细胞负荷相关指标：血清类胰蛋白酶降低≥50%的患者比例为53.9%，外周血KIT D816V等位基因分数减少≥50%的患者比例为67.8%，均显著优于安慰剂组。
4.总结
· 阿伐替尼在多个临床试验中展示了良好的疗效，特别是对携带PDGFRA外显子18突变的GIST患者、晚期系统性肥大细胞增多症（AdvSM）和惰性系统性肥大细胞增多症（ISM）患者具有显著的疗效。
· 主要疗效指标包括总缓解率、反应持续时间及与安慰剂相比的症状改善，显示出阿伐替尼能够有效改善患者的临床症状并减少肥大细胞负荷。

【药代动力学】
1.吸收：阿伐替尼在体内吸收良好，食物会增加其吸收。
2.分布：阿伐替尼广泛分布于体内，与血浆蛋白结合率高。
3.消除：阿伐替尼的半衰期较长，清除率因患者群体而异。
4.代谢：主要通过肝脏中的CYP3A4和CYP3A5代谢。
5.排泄：大部分通过粪便排出，少量通过尿液排出。
6.特定人群：
·轻度至中度肾功能损害患者无需调整剂量。
·严重肝功能损害患者需降低剂量。
·年龄、性别、种族和体重对其药代动力学无显著影响。

如果您有任何疑问或需要进一步的解释，请随时咨询专业医生或药师。

· 携带 PDGFRα 外显子 18 突变（包括 PDGFRα D842V 突变）的不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。
· 晚期系统性肥大细胞增多症（AdvSM）成人患者，包括侵袭性系统性肥大细胞增多症（ASM）、系统性肥大细胞增多症伴相关血液肿瘤（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL）。
· 惰性系统性肥大细胞增多症（ISM）成人患者。

一、GIST患者不良反应
1.常见不良反应（≥20%）：
·全身性：水肿、疲劳/虚弱
·胃肠道：恶心、呕吐、腹泻、腹痛
·神经系统：认知障碍、头晕、头痛
·皮肤及皮下组织：皮疹、流泪增加、头发颜色变化
·血液学：血红蛋白降低、白细胞减少、中性粒细胞减少
·实验室异常：胆红素增加、天冬氨酸转氨酶升高、磷酸盐减少
2.较少见但重要的不良反应：
·全身性：发热
·胃肠道：消化不良、胃肠道出血
·神经系统：睡眠障碍、味觉影响、情绪障碍
·皮肤及皮下组织：脱发
·血液学：血小板减少
·实验室异常：钾降低、白蛋白降低、肌酐升高
二、AdvSM患者不良反应
1.常见不良反应（≥20%）：
·全身性：水肿、疲劳/虚弱
·胃肠道：腹泻、恶心、呕吐、腹痛
·神经系统：头痛、认知影响、头晕
·肌肉骨骼：关节痛
·呼吸系统：鼻出血
·皮肤及皮下组织：皮疹、瘙痒、头发颜色改变
·血液学：血小板减少、血红蛋白降低、中性粒细胞减少
·实验室异常：钙减少、胆红素增加、天冬氨酸转氨酶升高
2.较少见但重要的不良反应：
·全身性：心力衰竭、充血性心力衰竭
·胃肠道：腹水、胃肠道出血、大肠穿孔
·肌肉骨骼：肢体疼痛
·呼吸系统：呼吸困难、咳嗽
·血液学：淋巴细胞减少、淋巴细胞增加
·实验室异常：钾降低、碱性磷酸酶升高、肌酐升高
三、ISM患者不良反应
1.常见不良反应（≥10%）：眼水肿、头晕、外周水肿、潮红
2.较少见不良反应：面部水肿、皮疹、肝转氨酶升高、失眠、血肿、血碱性磷酸酶升高、出血
3.临床相关不良反应：光敏性（2.8%）

一、推荐给药方式
· 空腹口服，至少在饭前1小时或饭后2小时。
· 错过剂量后，8小时内无需补足，继续下一次预定剂量。
· 服药后呕吐，无需重复给药，继续下一次预定剂量。
二、剂量调整
1.疾病类型与推荐剂量
· GIST（携带PDGFRA外显子18突变）：300毫克，每日一次
· AdvSM（晚期系统性肥大细胞增多症）：200毫克，每日一次
· ISM（惰性系统性肥大细胞增多症）：25毫克，每日一次
2.不良反应与剂量调整
· 颅内出血：任何等级均永久停用阿伐替尼。
· 认知影响：
1级：继续原剂量或减少/暂停，直至改善。
2级或3级：暂停，直至改善，然后以原剂量或减少剂量恢复。
4级：永久停用阿伐替尼。
· 其他不良反应（非颅内出血）：3级或4级暂停，直至改善至≤2级，根据临床情况恢复。
· AdvSM患者血小板减少症：血小板计数<50 × 109/L时中断阿伐替尼，直至血小板计数≥50 × 109/L，然后按减量恢复。
三、特殊情况下的剂量调整
· 同时使用强效或中度CYP3A抑制剂：避免与强效抑制剂同时使用；如无法避免与中度抑制剂同时使用，GIST患者起始剂量为100毫克/日，AdvSM患者为50毫克/日；ISM患者应避免同时使用。
· 严重肝功能损害：Child-Pugh C级患者，GIST起始剂量为200毫克/日，AdvSM为100毫克/日，ISM为25毫克/隔日。

1.颅内出血：任何级别的任何发生永久停药。
2.认知影响：接受 阿伐替尼 的患者可发生广泛的认知不良反应。对于 GIST、AdvSM 或 ISM 患者，根据严重程度，继续以相同剂量使用 阿伐替尼，停止并在改善后恢复相同或减少的剂量，或永久停药。
3.光敏性： 可能引起光敏反应。建议患者限制紫外线直接暴露。
4.胚胎-胎儿毒性：可造成胎儿伤害。告知具有生殖潜力的女性和男性对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕措施。