英菲格拉详细说明书

基本信息

通用名称：英菲格拉

商用名称：Truseltiq

英文名称：Infigratinib

生产厂家：瑞士诺华

适应症

英菲格拉是一种激酶抑制剂，适用于治疗经FDA批准检测证实存在成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合或其他重排的、既往接受过治疗的不可切除局部晚期或转移性胆管癌成人患者。


剂量与给药

• 开始TRUSELTIQ治疗前需确认存在FGFR2融合或重排。

• 推荐剂量：125 mg口服，每日一次，连续服用21天，随后停药7天，28天为一个周期。

• 空腹服用：餐前1小时或餐后2小时服用，每日大致固定时间。

• 整粒吞服：用清水送服，不可咀嚼、压碎或溶解胶囊。

• 轻中度肾功能不全：推荐剂量为100 mg口服，每日一次，连续21天后停药7天。

• 轻度肝功能不全：推荐剂量为100 mg口服，每日一次，连续21天后停药7天。

• 中度肝功能不全：推荐剂量为75 mg口服，每日一次，连续21天后停药7天。

剂型与规格

胶囊：25 mg、100 mg。



禁忌症

无。

警告与注意事项

• 眼部毒性：TRUSELTIQ可能导致视网膜色素上皮脱离（RPED）。治疗前需进行包括光学相干断层扫描（OCT）的全面眼科检查，并在治疗期间每1个月、3个月及此后每3个月复查。根据建议暂停用药。

• 高磷血症与软组织钙化：血磷升高可能导致软组织钙化、皮肤钙质沉积、非尿毒症性钙化防御等。根据严重程度调整剂量或永久停药。

• 胚胎-胎儿毒性：可能致胎儿损害。育龄患者需采取有效避孕措施。

不良反应

• 常见不良反应（≥20%）：指甲毒性、口腔炎、干眼症、疲劳、脱发、手足综合征、关节痛、味觉障碍、便秘、腹痛、口干、睫毛变化、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、视力模糊、呕吐。

• 常见实验室异常（≥20%）：肌酐升高、血磷升高/降低、碱性磷酸酶升高、血红蛋白降低等。

药物相互作用

• 强效或中效CYP3A抑制剂/诱导剂：避免联用。

• 胃酸调节剂：避免联用。若需联用H2受体拮抗剂或局部抗酸剂，需间隔给药时间。

特殊人群用药

• 哺乳期：建议停止哺乳。

药物相互作用

 

其他药物对TRUSELTIQ的影响

 

强力和中度CYP3A抑制剂



TRUSELTIQ与强或中度CYP3A抑制剂合用可能会增加infigratinib的血药浓度，这可能会增加不良反应的风险。避免将TRUSELTIQ与强或中度CYP3A抑制剂同时使用

强和中等CYP3A诱导剂



TRUSELTIQ与强或中度CYP3A诱导剂合用可能会降低infigratinib的血药浓度，这可能会降低TRUSELTIQ的抗肿瘤活性。避免TRUSELTIQ与强或中度CYP3A诱导剂同时使用。



胃酸减少剂



TRUSELTIQ与胃酸还原剂合用可能会降低infigratinib的血药浓度，这可能会降低TRUSELTIQ的抗肿瘤活性。



避免将TRUSELTIQ与质子泵抑制剂(PPIs)、H2拮抗剂和局部作用抗酸剂同时使用。如果无法避免H2拮抗剂或局部作用抗酸剂的联合给药，请错开TRUSELTIQ的给药时间



在特定人群中使用

 

怀孕

 

风险总结



根据动物研究结果及其作用机制，孕妇服用TRUSELTIQ会导致胎儿损伤或流产.没有关于怀孕期间使用TRUSELTIQ的可用数据。在器官形成期，当母体暴露量低于人类暴露量(临床剂量为125 mg)时，怀孕动物口服infigratinib会导致畸形、胎儿生长迟缓和胚胎-胎儿死亡(见数据)。告知孕妇对胎儿的潜在风险。



在美国普通人群中，临床认可的妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。



数据



动物数据

 

在器官形成期间，每天一次口服infigratinib给怀孕大鼠，导致10mg/kg/天的胚胎-胎儿致死率增加，以及≥3mg/kg/天的胎儿体重减少(小于125 mg临床剂量下人类暴露量的0.1倍)。胎儿畸形(外部、软组织和骨骼)在≥1毫克/千克/天时增加(临床剂量为125毫克时，小于人类暴露量的0.1倍)。在大鼠生育力研究的胚胎-胎儿部分，在3mg/kg/天的剂量下，infigratinib减少了胚胎的平均数量，增加了雌性大鼠的非存活胚胎和植入后损失。



孕兔每天口服一次infigratinib(剂量≥0.3mg/kg/天)会导致母体中毒和相应的胎儿体重下降。



哺乳

 

风险总结

尚无数据表明母乳中存在infigratinib或其代谢物，或其对母乳喂养的儿童或产奶量的影响。由于TRUSELTIQ的母乳喂养儿童可能出现严重的不良反应，建议女性在治疗期间和最后一次给药后1个月内不要进行母乳喂养。

具有生殖潜力的女性和男性

孕妇服用TRUSELTIQ会对胎儿造成伤害.

 

怀孕测试

在开始使用TRUSELTIQ之前，验证具有生殖潜力的女性的怀孕状态。避孕

女性的

建议具有生殖潜力的女性在使用TRUSELTIQ治疗期间以及最后一次给药后1个月内使用有效的避孕措施。

男性

建议有生殖能力的女性伴侣的男性在TRUSELTIQ治疗期间和最后一次给药后1个月内使用有效的避孕措施。

儿科使用

TRUSELTIQ在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。动物毒性数据

在持续时间≥13周的大鼠和狗重复剂量毒性研究中，动物在骨骼(大鼠和狗)和牙齿(大鼠)中显示的毒性低于人类在125毫克临床剂量下的暴露量。在一项为期13周的大鼠研究中，每天口服一次infigratinib导致切牙退化(釉质退化和成釉细胞层丧失)。在一项为期26周的大鼠研究中，每天口服一次infigratinib会导致骨效应(骨强度降低，与腰椎体总骨矿物质密度降低一致)。在一项为期39周的狗研究中，每天口服一次infigratinib导致生长板厚度增加和骨折，并伴有肉干厚度增加、局灶性混合反应和骨丢失。

老年人使用

在临床研究中使用TRUSELTIQ治疗的351名患者中，33%为65岁或以上，10%为75岁或以上。未观察到65岁以上患者与老年和青年患者之间TRUSELTIQ的安全性或有效性存在总体差异。

肾功能损害的患者

减少轻度或中度肾功能损害(科克罗夫特-高尔特估计肌酐清除率[CLcr] 30至89 mL/min)患者的TRUSELTIQ剂量。对于严重肾功能损害患者(CLcr < 30 mL/min)或接受间歇性血液透析的终末期肾病患者，尚未确定TRUSELTIQ的推荐剂量.

肝功能受损的患者

将轻度(总胆红素>正常值上限[ULN])患者的TRUSELTIQ剂量减少至1.5× ULN或AST > ULN)或中度(总胆红素> 1.5至3 × ULN，伴有任何AST)肝功能损害。这

TRUSELTIQ的推荐剂量尚未在重度(总胆红素> 0.05)患者中确定3 × ULN，伴有任何AST)肝功能损害。



临床药理学

作用机理

Infigratinib是一种FGFR的小分子激酶抑制剂，对FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的IC50值分别为1.1、1、2和61 nM。与infigratib相比，infigratib的主要人体代谢物BHS697和CQM157对FGFR1、FGFR2和FGFR3具有相似的体外结合亲和力。

Infigratinib抑制FGFR信号传导，并通过激活FGFR扩增、突变或融合降低癌细胞系的细胞增殖。组成型FGFR信号可以支持恶性细胞的增殖和存活。Infigratinib在激活FGFR2或FGFR3改变的人类肿瘤的小鼠和大鼠异种移植模型中具有抗肿瘤活性，包括表达FGFR2-TTC28或FGFR2-TRA2B融合的两个患者来源的胆管癌异种移植模型。经证实，大鼠单剂量口服Infigratinib后，其脑-血浆浓度比(基于AUC0-inf)为0.682。

药效学
血清磷酸盐

由于FGFR抑制作用，TRUSELTIQ增加了血清磷酸盐水平。在每天一次20至150 mg的剂量范围内(批准推荐剂量的0.16至1.2倍)，血清磷酸盐随着暴露量的增加而增加，随着TRUSELTIQ暴露量的增加，高磷血症的风险增加。

心脏电生理学

在推荐的给药方案下，TRUSELTIQ不会导致QTc间期显著增加(即> 20毫秒)。尚未研究与CYP3A抑制相关的高暴露量infigratinib的QT效应。

药物动力学

吸收

稳态时达到峰infigratinib血浆浓度(tmax)的中值(范围)时间为6小时(2至7小时)。

食物的影响

健康受试者服用TRUSELTIQ和高脂肪高热量膳食(800至1，000卡路里，膳食总热量的大约50%来自脂肪)后，infigratinib的平均AUCinf增加了80%-120%，Cmax增加了60%-80%，中位Tmax从4小时变为6小时。在低脂低热量膳食(约330卡路里，膳食总热量的20%来自脂肪)中使用TRUSELTIQ后，infigratinib的平均AUCinf增加了70%，Cmax增加了90%，中位Tmax没有变化。

分配

在稳定状态下，infigratinib的几何平均(CV%)表观分布体积为1600 L (33%)。平均infigratinib蛋白结合率为96.8%，主要与脂蛋白结合，并依赖于药物浓度。

淘汰

稳态时infigratinib的总表观清除率(CL/F)的几何平均值(CV%)为33.1 L/h (59%)。稳态时infigratinib的几何平均(CV%)终末半衰期为33.5小时(39%)。

新陈代谢

在体外，Infigratinib主要通过CYP3A4 (~94%)代谢，其次是通过FMO3 (6%)代谢。在人体[14C]质量中，infigratib(38%的剂量)的血浆中主要药物相关部分未发生变化

平衡研究，随后是两种活性代谢物，BHS697和CQM157(各剂量> 10%)。BHS697主要通过CYP3A4代谢，CQM157通过第一阶段和第二阶段生物转化途径代谢。

BHS697和CQM157分别贡献了约16%至33%和9%至12%的整体药理活性。

排泄

健康受试者单次口服125 mg剂量的放射性标记infigratinib后，约77%的剂量在粪便中回收(3.4%不变)，7.2%在尿液中回收(1.9%不变)。

特定人群

根据年龄(19-86岁)、性别、种族/民族(白人70.7%，黑人15.4%，亚裔8%)或体重(36.4-169 kg)，未观察到infigratinib全身暴露的临床显著差异。

肾功能损害的患者

相对于肾功能正常(肌酐清除率≥ 90毫升/分钟)的患者，轻度(科克罗夫特-高尔特估计肌酐清除率[CLcr]为60至89毫升/分钟)和中度肾功能损害(CLcr为30至59毫升/分钟)患者的血浆中infigratinib及其活性代谢物(BHS697、CQM157)的相对效价调整后稳态AUC分别增加了32%和37%。

严重肾功能损害(CLcr < 30 mL/min)或终末期肾病的肾透析对英夫替尼暴露的影响未知。

肝功能受损的患者

相对于肝功能正常(总胆红素≤ ULN，AST ≤ ULN)的患者，轻度(总胆红素>正常值上限[ULN]至1.5 × ULN或AST > ULN)和中度肝功能损害(总胆红素> 1.5至3 × ULN，任一AST)患者血浆中infigratinib及其活性代谢物(BHS697、CQM157)的相对效价调整后稳态AUC分别增加了47%-62%和99%。

尚不清楚严重肝功能损害(总胆红素> 3 × ULN，伴有任何AST)对infigratinib暴露的影响.

 

药物相互作用研究



CYP3A强抑制剂:多剂量伊曲康唑(CYP3A强抑制剂)联合用药分别使infigratib AUC 0-INF增加622%和Cmax增加164%，BHS697 AUC0-inf增加174%，CQM157 Cmax减少69%.

CYP3A强诱导剂:多剂量利福平(CYP3A强诱导剂)联合用药分别使infigratib AUC 0-INF降低56%和Cmax降低44%，BHS697 AUC0-inf降低65%和Cmax降低27%，CQM157 AUC0-inf降低76%和Cmax降低50%.

降酸药:多剂量兰索拉唑(质子泵抑制剂)合用可使infigratib AUC 0-INF降低45 %, Cmax降低49 %, BHS 697 AUC 0-INF降低32 %, Cmax降低44 %, cqm 157 AUC 0-INF降低72 %, Cmax降低55 %

CYP3A4底物:与TRUSELTIQ合用时，未观察到咪达唑仑(敏感的CYP3A4底物)的药代动力学存在临床显著差异.

临床研究

胆管癌

CBGJ398X2204（NCT02150967）研究是一项重要的临床试验，它评估了TRUSELTIQ在先前治疗过的、不可切除的局部晚期或转移性胆管癌患者中的疗效。这些患者均伴有FGFR2融合或重排，这一特征使得他们成为TRUSELTIQ治疗的潜在受益者。

研究结果显示，TRUSELTIQ在这些患者中展现了一定的疗效。总体缓解率（ORR）为23%，其中完全响应率为1%，部分响应率为22%。虽然完全响应的患者数量较少，但部分响应的患者比例仍然值得注意，表明TRUSELTIQ能够为部分患者带来疾病缓解。

此外，中位缓解持续时间（DoR）为5.0个月，这意味着在达到缓解的患者中，有一半的患者能够维持缓解状态超过5个月。进一步地，有32%的患者DoR达到或超过6个月，而4%的患者DoR甚至达到或超过12个月。这些数据表明，TRUSELTIQ不仅能够在部分患者中引发疾病缓解，而且缓解状态可能具有一定的持久性。

储存要求：

储存在20°C至25°C（68°F至77°F）环境中。

允许的温度偏差范围是15°C至30°C（59°F至86°F）。