福巴替尼详细说明书

基本信息

通用名称：福巴替尼

商品名称：LYTGOBI

英文名称：futibatinib

生产厂家：日本Taiho Oncology，老挝卢修斯

药品规格：4mg

性状：白色结晶性粉末，LYTGOBI为4毫克圆形薄膜包衣片剂，一面印有“4MG”，另一侧印有“FBN”。

适应症和用法

福巴替尼适用于治疗既往接受过治疗的、不可切除的、局部晚期或转移性肝内胆管癌的成年患者，这些患者携带成纤维细胞生长因子受体 2 （FGFR2） 基因融合或其他重排 。

剂量和给药

LYTGOBI 的推荐剂量为 20 毫克（五片 4 毫克片剂），每天口服一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

每天大约在同一时间服用 LYTGOBI 与食物同伴或不随餐服用。

整片吞服。请勿压碎、咀嚼、分裂或溶解片剂。

如果患者错过 LYTGOBI 剂量超过 12 小时或发生呕吐，则恢复下一个预定剂量的给药。

禁忌

孕妇：动物研究表明，福巴替尼可能导致胎儿畸形、生长迟缓和胚胎-胎儿死亡。因此，孕妇应避免使用该药物。

哺乳期妇女：福巴替尼可能通过乳汁分泌，对婴儿造成潜在危害。因此，哺乳期妇女在治疗期间及最后一次给药后一周内不应母乳喂养。

儿科患者：福巴替尼的安全性和有效性尚未在儿科患者中确定，因此不推荐用于18岁以下的患者。

严重肝功能不全患者：应在医生的指导下谨慎使用，以免加重病情或出现不良反应。

对福巴替尼或其成分过敏的患者：应避免使用，以免引起过敏反应



警告和注意事项

视网膜色素上皮脱离 （RPED）

LYTGOBI 可引起 RPED，这可能会导致视力模糊等症状。

在临床试验中接受 LYTGOBI 治疗的 318 例患者中 眼科监测未常规包括光学相干断层扫描 （OCT），RPED 发生在 9% 的患者中。首次发病 RPED 的中位时间为 40 天。RPED 导致 1.3% 的患者 LYTGOBI 剂量中断，1.6% 的患者剂量减少，0.3% 的患者永久停药。

在治疗开始前进行全面的眼科检查，包括黄斑的 OCT，前 6 个月每 2 个月一次，此后每 3 个月一次。对于视觉症状的发作，紧急将患者转诊进行眼科评估，每 3 周随访一次，直到 LYTGOBI 消退或停用。

按照建议停止或减少 LYTGOBI 的剂量。

干眼症/角膜角膜炎

在临床试验中接受 LYTGOBI 治疗的 318 名患者中，15% 的患者发生干眼症。根据需要用眼部镇痛药治疗患者。

高磷血症和软组织矿化

LYTGOBI 可引起高磷血症，导致软组织矿化、钙质沉着症、非尿毒症性钙化反应和血管钙化。磷酸盐水平的增加是 LYTGOBI 的药效学效应。在临床试验中接受 LYTGOBI 治疗的 318 名患者中根据高于正常上限的实验室值，88% 的患者报告了高磷血症。高磷血症发病的中位时间为 5 天 （范围 3-117）。接受 LYTGOBI 治疗的患者中有 77% 接受了磷酸盐结合剂。

在整个治疗过程中监测高磷血症。当血清磷酸盐水平为 ≥5.5 mg/dL 时，开始低磷酸盐饮食和降磷酸盐治疗。当血清磷酸盐水平>7 mg/dL 时，开始或加强降磷治疗，并根据高磷血症的持续时间和严重程度减少、停止或永久停用 LYTGOBI。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机制，孕妇服用 LYTGOBI 可对胎儿造成伤害。在器官发生期间向怀孕大鼠口服 futibatinib 导致胎儿畸形、胎儿生长迟缓和胚胎 - 胎儿死亡，母体暴露低于基于曲线下面积 （AUC） 的临床剂量 20 mg 的人类暴露。

告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议具有生育潜力的女性患者在 LYTGOBI 治疗期间和最后一次 LYTGOBI 给药后 1 周内采取有效的避孕措施。建议具有生殖潜力的女性伴侣的男性在 LYTGOBI 治疗期间和最后一次给药后 1 周内采取有效的避孕措施。

不良反应

最常见的 （≥20%） 不良反应是指甲毒性、肌肉骨骼疼痛、便秘、腹泻、疲劳、口干、脱发、口腔炎、腹痛、皮肤干燥、关节痛、味觉障碍、干眼症、恶心、食欲下降、尿路感染、掌跖红肿综合征和呕吐。

药物相互作用

其他药物对 LYTGOBI 的影响

Futibatinib 是 CYP3A 和 P-gp 的底物。

双重 P-gp 和强 CYP3A 抑制剂

避免将双重 P-gp 和强 CYP3A 抑制剂与 LYTGOBI 同时使用。

与 LYTGOBI 同时使用双重 P-gp 和强 CYP3A 抑制剂的药物可能会增加 futibatinib 暴露这可能会增加不良反应的发生率和严重程度。

双 P-gp 和强 CYP3A 诱导剂

避免将双 P-gp 和强 CYP3A 诱导剂与 LYTGOBI 同时使用。

同时使用双重 P-gp 和强 CYP3A 诱导剂的药物可能会减少 futibatinib 暴露，这可能会降低 LYTGOBI 的疗效。

LYTGOBI 对其他药物的影响

Futibatinib 是 P-gp 和 BCRP 的抑制剂。

P-gp 或 BCRP 底物：

考虑更频繁地监测与伴随给药的药物相关的不良反应，这些药物是 P-gp 或 BCRP 的敏感底物，并根据其处方信息减少这些药物的剂量。

Futibatinib 可能会增加作为 P-gp 或 BCRP 底物的药物的暴露 。

用于特定人群

怀孕

风险总结

根据动物研究的结果及其作用机制，孕妇服用 LYTGOBI 可导致胎儿损伤或流产。没有关于孕妇使用 LYTGOBI 的可用数据。在器官发生期间，在母体血浆暴露低于人类暴露的情况下，以 20 mg 的临床剂量向怀孕大鼠口服 futibatinib 导致胎儿畸形、胎儿生长迟缓和胚胎 - 胎儿死亡。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

在美国普通人群中，临床认可的妊娠中严重出生缺陷和流产的估计背景风险分别为 2% 至 4% 和 15% 至 20%。

数据

动物数据

在器官发生期间，由于植入后损失，在器官发生期间每天一次口服 futibatinib 导致 100% 胚胎胎儿死亡率 ≥100 mg （大约是基于体表面积的推荐临床剂量 20 mg 的 5 倍，BSA）。胎儿存活率在 0.5 mg/kg /天时不受影响;然而，每天一次口服 0.5 mg/kg 剂量水平的 futibatinib（大约是基于 BSA 的推荐临床剂量 20 mg 的 0.2 倍）导致平均胎儿体重降低，胎儿骨骼和内脏畸形增加，主要血管变化和骨化减少。

哺乳期

风险总结

没有关于母乳中存在 futibatinib 或其代谢物或其对母乳喂养儿童或产奶量的影响的数据。由于 LYTGOBI 可能对母乳喂养的儿童产生严重不良反应，建议女性在治疗期间和最后一次给药后 1 周内不要母乳喂养。

具有生殖潜力的雌性和雄性

孕妇服用 LYTGOBI 可对胎儿造成伤害。

早早孕检测

在开始 LYTGOBI 之前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。

避孕

女性

建议具有生育潜力的女性在 LYTGOBI 治疗期间和最后一次给药后 1 周内采取有效的避孕措施。

男性

建议有育龄女性伴侣的男性或怀孕的男性在 LYTGOBI 治疗期间和最后一次给药后 1 周内采取有效的避孕措施。

儿科使用

LYTGOBI 的安全性和有效性尚未在儿科患者中确定。

动物毒性数据

在成年大鼠和狗的 4 周或 13 周重复剂量毒理学研究中，结果包括血浆中无机磷和钙的增加、各种器官和组织中的异位矿化以及 futibatinib 暴露时骨骼/软骨病变低于人类暴露在 20 mg 临床剂量下。大鼠的发现还包括角膜病变。停止给药后 4 周观察到大鼠和狗的恢复证据，除异位矿化外。

老年使用

在研究 TAS-120-101 中接受 LYTGOBI 治疗的 103 名患者中，22% 的患者年龄在 65 岁或以上。根据现有数据，在 65 岁患者与老年和年轻成人患者之间未观察到 LYTGOBI 的总体安全性或有效性差异。

肝功能损害

总胆红素 >1.5 × ULN 的 LYTGOBI 治疗患者的数据有限，总胆红素 >3 × ULN 的胆管癌患者被排除在临床试验的入组之外。与肝功能正常的患者相比，肝硬化和总胆红素 > ULN × 1.5 至 3 × ULN 的患者可能会因较高的未结合 futibatinib 暴露而出现不良反应增加。

作用机制

Futibatinib 是一种 FGFR 1,2,3 和 4 的小分子激酶抑制剂，具有 IC50值小于 4 nM。Futibatinib 共价结合 FGFR。组成型 FGFR 信号转导可支持恶性细胞的增殖和存活。Futibatinib 抑制 FGFR 磷酸化和下游信号传导，并降低具有 FGFR 改变（包括 FGFR 融合/重排、扩增和突变）的癌细胞系的细胞活力。Futibatinib 在具有激活 FGFR 基因改变的人肿瘤的小鼠和大鼠异种移植模型中显示出抗肿瘤活性。

药效学

血清磷酸盐

Futibatinib 由于 FGFR 抑制而增加血清磷酸盐水平。血清磷酸盐随着 futibatinib 暴露量的增加而增加，剂量范围为 4 至 24 mg，口服，每日一次（推荐剂量的 0.2 至 1.2 倍），futibatinib 暴露量较高时，高磷血症的风险增加。

心脏电生理学

在批准推荐剂量的四倍时，LYTGOBI 不会导致有临床意义的 QTc 间期延长。

药代动力学

除非另有说明，否则在晚期实体瘤患者中评估了 futibatinib 每天一次给药 20 mg 的药代动力学。

Futibatinib 暴露 （AUC） 在 4 至 24 mg 口服每日一次的剂量范围内按比例增加（最大批准推荐剂量的 0.2 至 1.2 倍）。在推荐剂量下，稳态 futibatinib 的几何平均值（变异系数 [CV] %）最大浓度 （C最大，ss）为 144 ng/mL （50%），稳态 AUC （AUCSS） 为 790 ng∙hr/mL （45%），重复给药后无蓄积。

吸收

达到最大 futibatinib 血浆浓度的中位时间 （T麦克斯） 为 2 小时（范围：1.2 至 22.8）。

食物的影响

LYTGOBI 与高脂肪和高热量膳食 （900 至 1000 卡路里，约占总热量的 50% 来自脂肪） 一起给药 futibatinib AUC 降低 11% 和 C麦克斯在健康受试者中增加 42%。

分配

几何平均值 （CV%） 表观分布容积 （Vc/F） 为 66 L （18%）。Futibatinib 在体外以 0.2 至 5 μmol/L 的浓度与人血浆蛋白结合 95%，主要与白蛋白和 α1-酸性糖蛋白结合。

消除

futibatinib 的平均 （CV%） 消除半衰期 （T） 为 2.9 小时 （27%），几何平均值 （CV%） 表观清除率 （CL/F） 为 20 L/h （23%）。½

新陈代谢

Futibatinib 在体外主要由 CYP3A 代谢，在较小程度上由 CYP2C9 和 CYP2D6 代谢。不变的 futibatinib 是健康受试者血浆中的主要药物相关部分 （占放射性的 59%）。

排泄

在单次口服剂量 20 mg 放射性标记的 futibatinib 后，在粪便中观察到约 91% 的总回收放射性，在尿液中观察到 9%，尿液或粪便中 futibatinib 的未变化可以忽略不计。

特定人群

根据年龄 （18 - 82 岁）、性别、种族 （白人、亚洲和非裔美国人）、体重 （36 - 152 公斤） 或轻度至中度肾功能损害 （肌酐清除率 [CLcr] 30 - 89 mL/min，由 Cockcroft-Gault 估计）。

尚未在严重肾功能损害 （CLcr 15 - 29 mL/min）、终末期肾病肾透析 （CLcr <15 mL/min） 或中度或重度肝功能损害 （总胆红素 >1.5 × ULN 和任何 AST） 无肝硬化的患者中研究 futibatinib 的药代动力学。

肝功能损害患者

在患有轻度肝功能损害（总胆红素≤正常上限 [ULN] 和天冬氨酸转氨酶 [AST] > ULN 或总胆红素>1 至 1.5 × ULN 和任何 AST 或 Child-Pugh A）或中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 至 C）且总胆红素< 1.5 × ULN 的受试者中，futibatinib 的全身暴露没有临床意义的差异。

在患有肝硬化且总胆红素 > 1.0 至 1.5 × ULN 的受试者中，平均未结合的 futibatinib AUC 和 C麦克斯相对于肝功能正常的受试者增加 1.7 倍。在肝硬化和总胆红素 > 1.5 × ULN 的受试者中，平均未结合的 futibatinib AUC 和 C麦克斯与健康受试者的值相比，分别增加了 3.2 倍和 2.4 倍。

药物相互作用研究

其他药物对 Futibatinib 的影响

双重 P-gp 和强 CYP3A 抑制剂： 多剂量伊曲康唑（P-gp 和强 CYP3A 抑制剂）的共同给药增加了单剂量 futibatinib C麦克斯51% 和 AUC 41% 。

双 P-gp 和强 CYP3A 诱导剂：多剂量利福平 （P-gp 和强 CYP3A 诱导剂） 的共同给药降低了单剂量 futibatinib C麦克斯53% 和 AUC 64%。

尚未研究 P-gp 调节剂（无 CYP3A 调节）或强 CYP3A 调节剂（无 P-gp 调节）对 futibatinib 暴露的影响。

胃酸还原剂：多剂量兰索拉唑（质子泵抑制剂）的共同给药对单剂量 futibatinib AUC 没有影响。

Futibatinib 对其他药物的影响

CYP3A 底物： 多剂量 futibatinib 的联合给药对单剂量咪达唑仑 （敏感 CYP3A 底物） AUC 没有影响。

体外研究

转运蛋白对 Futibatinib 的影响： Futibatinib 是 P-gp 和 BCRP 的底物，但不是 OATP1B1 或 OATP1B3 的底物。

Futibatinib 对 CYP 酶的影响： Futibatinib 不抑制 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 或 CYP3A，也不诱导临床相关浓度的 CYP1A2、CYP2B6 或 CYP3A4。

Futibatinib 对转运蛋白系统的影响： Futibatinib 抑制 P-gp 和 BCRP，但不抑制临床相关浓度的 OAT1、OAT3、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1 或 MATE2K。

临床研究

胆管癌

总缓解率（ORR）方面：
有42%的患者病情得到了部分缓解，这一积极结果的置信水平高达95%，对应的置信区间为32%到52%。

关于缓解持续时间（DoR）：
患者的中位缓解时间达到了9.7个月，这一数据在95%的置信区间内波动于7.6个月至17.1个月之间。进一步分析显示，有72%的患者其缓解时间不少于6个月，而缓解时间超过一年的患者比例也达到了14%。

响应时间数据：
患者的中位响应时间确定为2.5个月，而具体的响应时间范围则在0.7个月到7.4个月不等。

参与试验的患者特征概述：
本试验的患者群体年龄中位数为58岁，涵盖了广泛的年龄、性别和种族背景。在基因层面，我们发现78%的患者存在框内FGFR2基因融合现象，而剩余22%的患者则表现出其他类型的FGFR2基因重排。此外，所有患者之前都至少接受过一种全身性治疗，其中高达91%的患者曾经接受过吉西他滨与顺铂的联合治疗方案。

 储存

储存在室温20°C至25°C（68°F至77°F）下，允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间偏移。

福巴替尼适用于治疗既往接受过治疗的、不可切除的、局部晚期或转移性肝内胆管癌的成年患者，这些患者携带成纤维细胞生长因子受体 2 （FGFR2） 基因融合或其他重排 。

最常见的 （≥20%） 不良反应是指甲毒性、肌肉骨骼疼痛、便秘、腹泻、疲劳、口干、脱发、口腔炎、腹痛、皮肤干燥、关节痛、味觉障碍、干眼症、恶心、食欲下降、尿路感染、掌跖红肿综合征和呕吐。

LYTGOBI 的推荐剂量为 20 毫克（五片 4 毫克片剂），每天口服一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

每天大约在同一时间服用 LYTGOBI 与食物同伴或不随餐服用。

整片吞服。请勿压碎、咀嚼、分裂或溶解片剂。

如果患者错过 LYTGOBI 剂量超过 12 小时或发生呕吐，则恢复下一个预定剂量的给药。

视网膜色素上皮脱离 （RPED）

LYTGOBI 可引起 RPED，这可能会导致视力模糊等症状。

在临床试验中接受 LYTGOBI 治疗的 318 例患者中 眼科监测未常规包括光学相干断层扫描 （OCT），RPED 发生在 9% 的患者中。首次发病 RPED 的中位时间为 40 天。RPED 导致 1.3% 的患者 LYTGOBI 剂量中断，1.6% 的患者剂量减少，0.3% 的患者永久停药。

在治疗开始前进行全面的眼科检查，包括黄斑的 OCT，前 6 个月每 2 个月一次，此后每 3 个月一次。对于视觉症状的发作，紧急将患者转诊进行眼科评估，每 3 周随访一次，直到 LYTGOBI 消退或停用。

按照建议停止或减少 LYTGOBI 的剂量。

干眼症/角膜角膜炎

在临床试验中接受 LYTGOBI 治疗的 318 名患者中，15% 的患者发生干眼症。根据需要用眼部镇痛药治疗患者。

高磷血症和软组织矿化

LYTGOBI 可引起高磷血症，导致软组织矿化、钙质沉着症、非尿毒症性钙化反应和血管钙化。磷酸盐水平的增加是 LYTGOBI 的药效学效应。在临床试验中接受 LYTGOBI 治疗的 318 名患者中根据高于正常上限的实验室值，88% 的患者报告了高磷血症。高磷血症发病的中位时间为 5 天 （范围 3-117）。接受 LYTGOBI 治疗的患者中有 77% 接受了磷酸盐结合剂。

在整个治疗过程中监测高磷血症。当血清磷酸盐水平为 ≥5.5 mg/dL 时，开始低磷酸盐饮食和降磷酸盐治疗。当血清磷酸盐水平>7 mg/dL 时，开始或加强降磷治疗，并根据高磷血症的持续时间和严重程度减少、停止或永久停用 LYTGOBI。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机制，孕妇服用 LYTGOBI 可对胎儿造成伤害。在器官发生期间向怀孕大鼠口服 futibatinib 导致胎儿畸形、胎儿生长迟缓和胚胎 - 胎儿死亡，母体暴露低于基于曲线下面积 （AUC） 的临床剂量 20 mg 的人类暴露。

告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议具有生育潜力的女性患者在 LYTGOBI 治疗期间和最后一次 LYTGOBI 给药后 1 周内采取有效的避孕措施。建议具有生殖潜力的女性伴侣的男性在 LYTGOBI 治疗期间和最后一次给药后 1 周内采取有效的避孕措施。