卡介苗BCG膀胱内用灌注干粉详细说明书

【药品名称】

通用名称：卡介苗BCG膀胱内用灌注干粉

商品名称：Immunobladder

英文名称：BCG for Therapeutic Use

生产厂家：日本化药株式会社

【规格】

[80mg制剂]:80毫克小瓶1瓶(附带的溶剂:含有2mL日本药典生理盐水的安瓿瓶)

【性状】

本品为白色或淡黄色疏松体或粉末状，复溶后为均匀菌悬液。

【适应症】:

浅表性膀胱癌、膀胱上皮内癌

【用法用量】
1. 药剂的制备

通常，在1瓶(80mg)本品中添加2mL附件溶剂(日本药典生理食盐液)，制成40mg/mL的悬浊液。再向其中加入日本药典生理盐水39mL，配制成均等的卡介苗稀释液。

2. 给药方法

将尿道导管在无菌条件下插入膀胱内排出残尿后，通常由该导管缓慢注入含80mg卡介苗的稀释液，原则上保持在膀胱内2小时。这通常每周重复一次，持续8周。

另外，用量和次数可根据症状适当增减，另外，给药间隔也可根据需要延长。

【不良反应】
1. 卡介苗感染

该药物是一种活细菌制剂，可能引起弥散性BCG感染，局部BCG感染和异位BCG感染。另外，可能发生败血症，肝炎，脑脊髓炎，膀胱炎，肾盂肾炎，肾炎，前列腺炎，附睾炎，动脉瘤等。如果出现此类症状，请停止服用该药物，采取适当措施，并进行抗结核药物联合疗法，例如异烟肼，利福平和乙胺丁醇。卡介苗对吡嗪酰胺不敏感。

传播性卡介苗感染

在该药物的临床研究中，已经观察到被认为是由于导管插入等引起的创伤后由于施用卡介苗而引起的散布卡介苗感染所致的死亡，并且流感样发热症状持续48小时以上且39°C以上。发烧，持续的全身症状或肝功能异常检查值随着重复给药而增加，提示散布的BCG感染。

局部卡介苗感染

已经报道了在输尿管，肾盂，肾脏，前列腺，附睾等中的BCG感染，其在给药部位在膀胱和管腔中是连续的。

异位卡介苗感染

已经报道了在动脉瘤等中的异位卡介苗感染。均应立即停止用药，并用抗痨药，对症药等进行治疗。

2. 间质性肺炎

在服用该药物期间，可能会发生严重的间质性肺炎，包括主观症状，例如发烧，咳嗽和呼吸困难以及因胸部X线异常和低氧血症而导致的死亡。

3. 在全身性迟发型过敏性反应

本剂的临床试验中，有咳嗽和皮疹等伴随的过敏引起的死亡病例。

4. 膀胱萎缩

已经观察到在施用这种药物期间萎缩性膀胱的病例。

5. 肾功能不全

可能会发生严重的肾脏疾病，如果发现异常，应停止给药

6. 瑞特综合症征（结膜炎、多发性关节炎等）

在服用本药剂中，发现了引起瑞特综合征的病例。

【禁忌症】

1. 因合并症如艾滋病，白血病，恶性淋巴瘤或由于抗癌疗法而患有免疫抑制的患者以及先天性或获得性免疫缺陷的患者。

2. 接受艾滋病毒携带者和免疫抑制剂量的类固醇或其他免疫抑制药物的患者

3. 活动性结核病明显的患者

4. 高热病，尿路感染或严重血尿患者

5. 孕妇或可能怀孕的妇女

6. 有卡介苗系统性超敏反应史的患者

【注意事项】

1. 应区别卡介苗灌注后可能出现的不良反应是否由药物所引起，腔内卡介苗用药可以引起膀胱的炎症反应，且常伴有短暂的发烧、血尿、尿频、排尿困难等症状。这些反应可能是卡介苗的活性所发生的一定程度的反应，但应仔细检测尿指标。罕见相关的症状包括:细菌性尿道感染、膀胱痉挛、典型的肉芽状病理改变性前列腺炎、睾丸附率炎、输尿管阻塞、肾脓肿。

2. 对膀胱腔小的病人，增加了膀胱痉挛的危险性，在进行治疗用卡介苗的治疗时应予以考虑。

3. 如果在治疗用卡介苗治疗过程中，发生了细菌性尿道感染，由于尿道感染和卡介苗引起的膀胱炎可导致泌尿生殖道更为不利的影响;由于卡介苗对广谱抗生素敏感，亦可能被消除，因此治疗用卡介苗的注入应当停止，直到细菌性尿道感染完全恢复。为此，对病人其他感染所进行的抗微生物的治疗，应确定治疗是否会消除卡介苗的作用。

4. 治疗用卡介苗腔内治疗可能导致对结核菌素纯蛋白行生物产生的敏感性，该结果可能影响进行可疑性的分枝杆菌感染诊断时的判断，建议在用药前，对患者进行结核菌素的反应测定。

5. 进行治疗用卡介苗灌注的操作者，应当戴防护口罩和手套。溶解和稀释应在高度通风地方进行，并要减少人员通行。溅出或漏出的液体应用5%次氨酸钠液处理，再用水冲洗。所有的清洗物品应按生物性危险废品进行处理，

6. 治疗用卡介苗使用之后，器材应消毒或按其它生物危险性废品进行适当处理。注入后6小时内排出的尿，要用相同体积的5%次氯酸钠或其它消毒剂进行消毒处理，维持15分钟后冲洗。

7. 治疗用卡介苗腔内给药时，应小心操作，不要造成尿道感染和粘膜的损伤。

8. 建议经尿道切除术后不超过一星斯的患者，不要使用治疗用卡介苗。

9. 如在腔内给药时曾造成尿道损伤，不应继续使用治疗用卡介苗，应至少推迟一星期进行治疗。随后的给药周期按原方案继续进行。

10. 本品不作为预防肿瘤发生的疫苗使用。

【特殊人群用药】
老年人用药

浅表性膀胱癌和膀胱原位癌在老年人中频繁发生但在老年人中副作用和异常实验室测试值的发生率往往不会很高。

孕妇，孕妇，哺乳期妇女等用药

1. 关于该药物在动物中的繁殖和发育测试仅进行了妊娠前和妊娠早期给药试验，未观察到特别的异常，但膀胱注射这种药物在孕妇中是为了维持妊娠。不要给孕妇或可能怀孕的妇女服用，因为这也是有问题且不利的。另外，可能怀孕的妇女在用这种药物治疗期间应避孕，

2. 目前尚不清楚该药物是否会从母乳中排出，但是许多药物会从母乳中排出，哺乳期婴儿可能会从该药物中遭受严重的副作用，应决定是否应停止母乳喂养或服用这种药物考虑到该药物对母亲的重要性:应停止使用该药物。

儿童用药

尚未确定儿童的安全性。

【药物相互作用】

1. 特别注意正在使用免疫抑制剂或激素的病人，不应进行卡介苗治疗。否则有可能引起严重的后果。

2. 治疗用卡介苗为活菌制剂，给药期间应避免使用对细菌有杀伤作用的药品。

【药理毒理】
1. 抗肿瘤性

各浓度的卡介苗通过与MBT-2细胞(小鼠膀胱移行上皮癌细胞)混合移植，对小鼠皮下的MBT-2细胞增殖有剂量依赖性的明显抑制，在实验结束时进行的组织学检查中发现移植局部周围有明显的巨噬细胞和淋巴细胞浸润。

2. 作用机理

虽然尚不清楚其明确的作用机制，但卡介苗通过纤维连接蛋白进入肿瘤细胞内，摄入卡介苗的肿瘤细胞直接作为抗原呈递细胞或间接被巨噬细胞吞噬从而向t淋巴细胞呈递卡介苗抗原和/或肿瘤特异抗原，从而产生t-磷 细胞毒性t淋巴细胞直接伤害靶肿瘤细胞，t淋巴细胞产生的各种细胞因子也对肿瘤细胞产生伤害性作用。另外，细胞因子的一部分被认为可以活化巨噬细胞，有效地吞噬、破坏肿瘤细胞。

【药代动力学】

BCG经膀胱腔内注射很少会附着在正常膀胱上，但是如果由于膀胱肿瘤或活检或导管插入而受损，它会附着在损伤部位并在此部位生长到一定程度。巴结通过淋巴流扩散，并在一定程度上增殖，并进-步分布到远处的淋巴结和器官，在此期间，卡介苗被巨噬细胞吞噬，导致卡介苗对T淋巴细胞的抗原特异性致敏，并产生并释放淋巴凝集素。据认为巨噬细胞被这种吞噬酶，裂解和分解的BCG激活。

【临床试验】

1. 在该药物的临床研究中，已经观察到被认为是由于由导管插入等引起的创伤后由于施用卡介苗而引起的散布性卡介苗感染所致的死亡，并且在美国已经报道了类似的病例。因此，在因经尿道膀胱肿瘤经尿道切除术(TURBT)，活检和导管插入引起的创伤后，不应立即使用该药，并且应在观察创伤的愈合情况下进行7至14天，并应间隔给药。另外，该药物应仅在经紧急情况可采取足够措施的医疗机构和在膀胱癌治疗方面具有足够经验的医生的监督下，被判定为适合服用该药物的患者使用。

2. 在该药物的临床研究中，已观察到被认为是由于过敏性反应并伴有咳嗽和皮疹的死亡，如果出现这种症状，应停止使用该药物，应立即用抗组胺药或类固醇和抗结核药治疗。

【贮存】

避免冻结，保存在10°C以下

浅表性膀胱癌、膀胱上皮内癌

1. 卡介苗感染

该药物是一种活细菌制剂，可能引起弥散性BCG感染，局部BCG感染和异位BCG感染。另外，可能发生败血症，肝炎，脑脊髓炎，膀胱炎，肾盂肾炎，肾炎，前列腺炎，附睾炎，动脉瘤等。如果出现此类症状，请停止服用该药物，采取适当措施，并进行抗结核药物联合疗法，例如异烟肼，利福平和乙胺丁醇。卡介苗对吡嗪酰胺不敏感。

传播性卡介苗感染

在该药物的临床研究中，已经观察到被认为是由于导管插入等引起的创伤后由于施用卡介苗而引起的散布卡介苗感染所致的死亡，并且流感样发热症状持续48小时以上且39°C以上。发烧，持续的全身症状或肝功能异常检查值随着重复给药而增加，提示散布的BCG感染。

局部卡介苗感染

已经报道了在输尿管，肾盂，肾脏，前列腺，附睾等中的BCG感染，其在给药部位在膀胱和管腔中是连续的。

异位卡介苗感染

已经报道了在动脉瘤等中的异位卡介苗感染。均应立即停止用药，并用抗痨药，对症药等进行治疗。

2. 间质性肺炎

在服用该药物期间，可能会发生严重的间质性肺炎，包括主观症状，例如发烧，咳嗽和呼吸困难以及因胸部X线异常和低氧血症而导致的死亡。

3. 在全身性迟发型过敏性反应

本剂的临床试验中，有咳嗽和皮疹等伴随的过敏引起的死亡病例。

4. 膀胱萎缩

已经观察到在施用这种药物期间萎缩性膀胱的病例。

5. 肾功能不全

可能会发生严重的肾脏疾病，如果发现异常，应停止给药

6. 瑞特综合症征（结膜炎、多发性关节炎等）

在服用本药剂中，发现了引起瑞特综合征的病例。

1. 药剂的制备

通常，在1瓶(80mg)本品中添加2mL附件溶剂(日本药典生理食盐液)，制成40mg/mL的悬浊液。再向其中加入日本药典生理盐水39mL，配制成均等的卡介苗稀释液。

2. 给药方法

将尿道导管在无菌条件下插入膀胱内排出残尿后，通常由该导管缓慢注入含80mg卡介苗的稀释液，原则上保持在膀胱内2小时。这通常每周重复一次，持续8周。

另外，用量和次数可根据症状适当增减，另外，给药间隔也可根据需要延长。

1. 应区别卡介苗灌注后可能出现的不良反应是否由药物所引起，腔内卡介苗用药可以引起膀胱的炎症反应，且常伴有短暂的发烧、血尿、尿频、排尿困难等症状。这些反应可能是卡介苗的活性所发生的一定程度的反应，但应仔细检测尿指标。罕见相关的症状包括:细菌性尿道感染、膀胱痉挛、典型的肉芽状病理改变性前列腺炎、睾丸附率炎、输尿管阻塞、肾脓肿。

2. 对膀胱腔小的病人，增加了膀胱痉挛的危险性，在进行治疗用卡介苗的治疗时应予以考虑。

3. 如果在治疗用卡介苗治疗过程中，发生了细菌性尿道感染，由于尿道感染和卡介苗引起的膀胱炎可导致泌尿生殖道更为不利的影响;由于卡介苗对广谱抗生素敏感，亦可能被消除，因此治疗用卡介苗的注入应当停止，直到细菌性尿道感染完全恢复。为此，对病人其他感染所进行的抗微生物的治疗，应确定治疗是否会消除卡介苗的作用。

4. 治疗用卡介苗腔内治疗可能导致对结核菌素纯蛋白行生物产生的敏感性，该结果可能影响进行可疑性的分枝杆菌感染诊断时的判断，建议在用药前，对患者进行结核菌素的反应测定。

5. 进行治疗用卡介苗灌注的操作者，应当戴防护口罩和手套。溶解和稀释应在高度通风地方进行，并要减少人员通行。溅出或漏出的液体应用5%次氨酸钠液处理，再用水冲洗。所有的清洗物品应按生物性危险废品进行处理，

6. 治疗用卡介苗使用之后，器材应消毒或按其它生物危险性废品进行适当处理。注入后6小时内排出的尿，要用相同体积的5%次氯酸钠或其它消毒剂进行消毒处理，维持15分钟后冲洗。

7. 治疗用卡介苗腔内给药时，应小心操作，不要造成尿道感染和粘膜的损伤。

8. 建议经尿道切除术后不超过一星斯的患者，不要使用治疗用卡介苗。

9. 如在腔内给药时曾造成尿道损伤，不应继续使用治疗用卡介苗，应至少推迟一星期进行治疗。随后的给药周期按原方案继续进行。

10. 本品不作为预防肿瘤发生的疫苗使用。