瑞戈非尼片（Stivarga）详细信息
【基本信息】
·通用名称：瑞戈非尼
·商品名称：Stivarga®
·英文名称：Regorafenib
·规格：40mg
·性状：本品为浅粉色、椭圆形片剂，一侧压印有“BAYER”，另一侧印有“40”。
·成分：活性成分：瑞戈非尼
非活性成分：纤维素微晶、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、聚维酮和胶体二氧化硅。
薄膜涂层：氧化铁红、氧化铁黄、卵磷脂（大豆）、聚乙二醇 3350、聚乙烯醇、滑石粉和二氧化钛。
·储存条件：储存在 25°C ;允许在 15°C 至 30°C范围内波动原瓶存放，不要取出干燥剂。首次打开后，请保持瓶子密闭。开瓶 7 周后丢弃任何未使用的片剂。根据当地要求处理未使用的片剂。
·有效期：36个月

【适应症】
· 转移性结直肠癌（CRC）：用于既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康化疗、抗VEGF治疗，以及RAS野生型患者的抗EGFR治疗。
· 胃肠道间质瘤（GIST）：用于既往接受过伊马替尼和舒尼替尼治疗的患者。
· 肝细胞癌（HCC）：用于既往接受过索拉非尼治疗的患者。

【用法用量】
1.推荐剂量
· 推荐剂量：160毫克（四片40毫克片剂），每天口服一次，每个28天周期的前21天。继续治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。
· 服用时间：每天在同一时间服用STIVARGA。在含有少于600卡路里且脂肪含量低于30%的低脂餐后，将片剂与水一起吞服。不要在同一天服用两剂STIVARGA来弥补前一天错过的剂量。
2.剂量调整
· 剂量调整原则：基于患者的安全性和耐受性考虑，可能需要中断给药或降低剂量。建议采用每次40毫克（一片）的剂量调整。
· 最低推荐日剂量：最低推荐日剂量为每天80毫克。

【不良反应】
1.一般疾病与给药部位条件：虚弱/疲劳、疼痛、发热，常见于结直肠癌（CRC）和胃肠道间质瘤（GIST）患者。
2.皮肤与皮下组织疾病：手足皮肤反应（HFSR/PPES）、皮疹，非常常见，可能导致治疗中断或停药。
3.血管疾病：高血压、出血，需密切监测。
4.胃肠道疾病：腹泻、粘膜炎、恶心、呕吐，常见于CRC和GIST患者。
5.感染：各种感染，可能导致严重后果。
6.新陈代谢与营养障碍：食欲下降、食物摄入量减少、低钙血症、低钾血症、低磷血症，需关注电解质平衡。
7.肝胆疾病：高胆红素血症、AST/ALT升高，尤其在肝癌患者中非常常见。
8.呼吸系统、胸部和纵隔疾病：发音困难，常见。
9.神经系统疾病：头痛，偶见。
10.调查相关症状：体重减轻、肌肉痉挛，常见。
11.血液与淋巴系统疾病：血小板减少、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症，尤其在长期治疗中可能观察到。
12.实验室异常：蛋白尿、INR增加、脂肪酶/淀粉酶升高，需定期监测。
13.上市后经验：超敏反应、肾病综合征、心力衰竭、动脉瘤等，罕见但可能严重。
备注：
· 发生率可能因患者个体差异而异。
· HFSR/PPES是瑞格菲尼治疗中常见的皮肤不良反应，可能导致严重不适和剂量调整。
· 高血压、出血和感染是瑞格菲尼治疗中需要特别关注的不良反应，可能导致治疗中断或停药。
· 上市后经验中的不良反应可能罕见，但一旦发生，可能具有严重后果。

【禁忌】
• 无。

【注意事项】
1.肝毒性：临床试验中，部分患者用药后出现严重药物性肝损伤，甚至致命，多发生在治疗前 2 个月，以肝细胞损伤为主。不同研究中，其致肝功能衰竭致命情况有差异。用药前需查肝功能（ALT、AST、胆红素），前 2 个月至少每两周监测一次，之后每月一次或按需更频繁监测。肝功能指标升高者，每周监测至改善到正常上限或基线 3 倍以下，再依肝毒性程度决定是否暂停、减量或永久停药。
2.感染：用药增加感染风险，STIVARGA 治疗患者总体感染率（1 - 5 级）及 3 级以上感染率高于对照组，常见尿路感染、鼻咽炎等，致命感染以呼吸道感染居多。出现 3 级或 4 级感染、感染恶化要停药，感染消退后同剂量恢复。
3.出血：出血发生率上升，3 级及以上出血、致命性出血有一定比例，涉及多部位。严重或危及生命出血者永久停药，用华法林患者要更频繁监测 INR 水平。
4.胃肠道穿孔或瘘管：单药临床试验中，胃肠道穿孔发生率 0.6%，含致命事件；随机对照试验里，胃肠道瘘发生率 STIVARGA 组高于安慰剂组。出现此类情况永久停药。
5.皮肤毒性：皮肤不良反应在用药组更常见，如手足皮肤反应（HFSR，即 PPES）、严重皮疹等，HFSR 多在首周期出现，亚洲患者发生率高，还偶见中毒性表皮坏死松解症。依皮肤毒性轻重、持续情况，停药、减量或永久停用，同时采取缓解症状措施。
6.高血压：致高血压发生率增加，多数患者首周期发病。用药前需控好血压，前 6 周每周监测，之后按周期或按需监测，严重或未控制高血压需暂停或永久停用。
7.心肌缺血和梗死：增加发生率，新发或急性发作此类情况要停药，待急性心脏缺血事件消退，权衡利弊后决定是否恢复用药。
8.可逆性后部白质脑病综合征：罕见，有特征性 MRI 表现，患者若癫痫发作、头痛、视力障碍等要评估该病，确诊则停药。
9.伤口愈合受损风险：因抑制 VEGF 信号通路，可能影响伤口愈合。择期手术前至少 2 周停药，大手术后至少 2 周不给药，伤口愈合并发症消退后能否恢复用药不确定。
10.胚胎 - 胎儿毒性：动物研究显示对胎儿有害，有致畸、胚胎致死风险，无孕妇用药数据，孕妇禁用。有生殖潜力女性及男性伴侣在用药期间和末次给药后 2 个月需避孕。

【特殊人群用药】
一、孕妇及哺乳期妇女
• 避孕：女性和男性患者在治疗期间及停药后2个月内需使用有效避孕措施。
• 孕妇和哺乳期：避免使用，告知潜在风险。
二、儿童
·18岁以下患者不建议使用。
三、老年人
·无需调整剂量，但需密切监测不良反应。
四、肝肾功能损坏
·肝功能损坏：轻度和中度患者无需调整剂量，但需监测；严重肝功能损害患者不建议使用。
·肾功能损坏：无需调整剂量，但透析患者需谨慎。
五、种族差异
·亚洲患者需密切监测不良反应。

【药物相互作用】
1.强CYP3A4诱导剂的影响：
· 与瑞戈非尼共同给药会降低其血浆浓度，同时增加活性代谢物M-5的浓度，而M-2浓度不变。
· 这可能导致瑞戈非尼的疗效降低。
· 因此，应避免与强CYP3A4诱导剂（如利福平、苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草）同时使用。
2.强CYP3A4抑制剂的影响：
· 与瑞戈非尼共同给药会增加其血浆浓度，同时降低活性代谢物M-2和M-5的浓度。
· 这可能导致毒性增加。
· 因此，应避免与强CYP3A4抑制剂（如克拉霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、泊沙康唑、泰利霉素和伏立康唑）同时使用。
3.对乳腺癌耐药蛋白（BCRP）底物的影响：
· 瑞戈非尼与BCRP底物共同给药会增加这些底物的血浆浓度。
· 这可能导致与BCRP底物暴露相关的毒性增加。
· 因此，当与BCRP底物（如甲氨蝶呤、氟伐他汀、阿托伐他汀）共同给药时，应密切监测患者的毒性体征和症状，并查阅伴随的BCRP底物产品信息。

【临床数据】
1. 结直肠癌（CORRECT研究）
· 研究类型：国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。
· 患者人数：760名既往接受过治疗的转移性结直肠癌患者。
· 治疗方法：患者被随机分配接受每日一次160mg瑞戈非尼（加最佳支持治疗）或安慰剂（加最佳支持治疗），持续21天/28天周期。
· 主要发现：与安慰剂组相比，瑞戈非尼组的中位总生存期显著延长（6.4个月 vs 5.0个月），风险比0.77（95% CI: 0.64, 0.94），p=0.0102。无进展生存期也显著改善。
2. 胃肠道间质瘤（GRID研究）
· 研究类型：国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。
· 患者人数：既往接受过伊马替尼和舒尼替尼治疗的不可切除、局部晚期或转移性胃肠道间质瘤患者，共199人。
· 治疗方法：患者被随机分配接受每日一次160mg瑞戈非尼（加最佳支持治疗）或安慰剂（加最佳支持治疗），持续21天/28天周期。
· 主要发现：瑞戈非尼组的中位无进展生存期显著改善（4.8个月 vs 0.9个月），风险比0.27（95% CI: 0.19, 0.39），p<0.0001。然而，在总生存期方面没有显著差异。
3. 肝细胞癌（RESORCE研究）
· 研究类型：国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。
· 患者人数：患有Child-Pugh A和巴塞罗那诊所肝癌B期或C类的肝细胞癌患者，在索拉非尼治疗后有疾病进展，共573人。
· 治疗方法：患者被随机分配接受每日一次160mg瑞戈非尼（加最佳支持治疗）或安慰剂（加最佳支持治疗），持续21天/28天周期。
· 主要发现：瑞戈非尼组的中位总生存期显著延长（10.6个月 vs 7.8个月），风险比0.63（95% CI: 0.50, 0.79），p<0.0001。无进展生存期也显著改善，无论使用mRECIST还是RECIST 1.1标准评估。此外，瑞戈非尼组的总体肿瘤缓解率也高于安慰剂组。

【药代动力学】
一、吸收
· 单次160 mg剂量后，4小时达到峰值，建议与低脂餐同服。
二、分布
· 高度结合血浆蛋白，经历肠肝循环。
三、消除
· 半衰期28-51小时，主要通过粪便排泄。
四、代谢
· 通过CYP3A4和UGT1A9代谢，主要代谢物M-2和M-5具有相似药理活性。
五、特定人群
·年龄、性别、种族、体重无影响。
·肝功能损害患者需谨慎，严重肝功能损害患者不建议使用。
·肾功能不全患者无需调整剂量，但透析患者需谨慎。

如果您有任何疑问或需要进一步的解释，请随时咨询专业医生或药师。

· 转移性结直肠癌（CRC）：用于既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康化疗、抗VEGF治疗，以及RAS野生型患者的抗EGFR治疗。
· 胃肠道间质瘤（GIST）：用于既往接受过伊马替尼和舒尼替尼治疗的患者。
· 肝细胞癌（HCC）：用于既往接受过索拉非尼治疗的患者。

1.一般疾病与给药部位条件：虚弱/疲劳、疼痛、发热，常见于结直肠癌（CRC）和胃肠道间质瘤（GIST）患者。
2.皮肤与皮下组织疾病：手足皮肤反应（HFSR/PPES）、皮疹，非常常见，可能导致治疗中断或停药。
3.血管疾病：高血压、出血，需密切监测。
4.胃肠道疾病：腹泻、粘膜炎、恶心、呕吐，常见于CRC和GIST患者。
5.感染：各种感染，可能导致严重后果。
6.新陈代谢与营养障碍：食欲下降、食物摄入量减少、低钙血症、低钾血症、低磷血症，需关注电解质平衡。
7.肝胆疾病：高胆红素血症、AST/ALT升高，尤其在肝癌患者中非常常见。
8.呼吸系统、胸部和纵隔疾病：发音困难，常见。
9.神经系统疾病：头痛，偶见。
10.调查相关症状：体重减轻、肌肉痉挛，常见。
11.血液与淋巴系统疾病：血小板减少、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症，尤其在长期治疗中可能观察到。
12.实验室异常：蛋白尿、INR增加、脂肪酶/淀粉酶升高，需定期监测。
13.上市后经验：超敏反应、肾病综合征、心力衰竭、动脉瘤等，罕见但可能严重。
备注：
· 发生率可能因患者个体差异而异。
· HFSR/PPES是瑞格菲尼治疗中常见的皮肤不良反应，可能导致严重不适和剂量调整。
· 高血压、出血和感染是瑞格菲尼治疗中需要特别关注的不良反应，可能导致治疗中断或停药。
· 上市后经验中的不良反应可能罕见，但一旦发生，可能具有严重后果。

1.推荐剂量
· 推荐剂量：160毫克（四片40毫克片剂），每天口服一次，每个28天周期的前21天。继续治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。
· 服用时间：每天在同一时间服用STIVARGA。在含有少于600卡路里且脂肪含量低于30%的低脂餐后，将片剂与水一起吞服。不要在同一天服用两剂STIVARGA来弥补前一天错过的剂量。
2.剂量调整
· 剂量调整原则：基于患者的安全性和耐受性考虑，可能需要中断给药或降低剂量。建议采用每次40毫克（一片）的剂量调整。
· 最低推荐日剂量：最低推荐日剂量为每天80毫克。

1.肝毒性：临床试验中，部分患者用药后出现严重药物性肝损伤，甚至致命，多发生在治疗前 2 个月，以肝细胞损伤为主。不同研究中，其致肝功能衰竭致命情况有差异。用药前需查肝功能（ALT、AST、胆红素），前 2 个月至少每两周监测一次，之后每月一次或按需更频繁监测。肝功能指标升高者，每周监测至改善到正常上限或基线 3 倍以下，再依肝毒性程度决定是否暂停、减量或永久停药。
2.感染：用药增加感染风险，STIVARGA 治疗患者总体感染率（1 - 5 级）及 3 级以上感染率高于对照组，常见尿路感染、鼻咽炎等，致命感染以呼吸道感染居多。出现 3 级或 4 级感染、感染恶化要停药，感染消退后同剂量恢复。
3.出血：出血发生率上升，3 级及以上出血、致命性出血有一定比例，涉及多部位。严重或危及生命出血者永久停药，用华法林患者要更频繁监测 INR 水平。
4.胃肠道穿孔或瘘管：单药临床试验中，胃肠道穿孔发生率 0.6%，含致命事件；随机对照试验里，胃肠道瘘发生率 STIVARGA 组高于安慰剂组。出现此类情况永久停药。
5.皮肤毒性：皮肤不良反应在用药组更常见，如手足皮肤反应（HFSR，即 PPES）、严重皮疹等，HFSR 多在首周期出现，亚洲患者发生率高，还偶见中毒性表皮坏死松解症。依皮肤毒性轻重、持续情况，停药、减量或永久停用，同时采取缓解症状措施。
6.高血压：致高血压发生率增加，多数患者首周期发病。用药前需控好血压，前 6 周每周监测，之后按周期或按需监测，严重或未控制高血压需暂停或永久停用。
7.心肌缺血和梗死：增加发生率，新发或急性发作此类情况要停药，待急性心脏缺血事件消退，权衡利弊后决定是否恢复用药。
8.可逆性后部白质脑病综合征：罕见，有特征性 MRI 表现，患者若癫痫发作、头痛、视力障碍等要评估该病，确诊则停药。
9.伤口愈合受损风险：因抑制 VEGF 信号通路，可能影响伤口愈合。择期手术前至少 2 周停药，大手术后至少 2 周不给药，伤口愈合并发症消退后能否恢复用药不确定。
10.胚胎 - 胎儿毒性：动物研究显示对胎儿有害，有致畸、胚胎致死风险，无孕妇用药数据，孕妇禁用。有生殖潜力女性及男性伴侣在用药期间和末次给药后 2 个月需避孕。