达雷妥尤单抗（Darzalex）注射液详细信息
【基本信息】
·通用名称：达雷妥尤单抗注射液
·商品名称：Darzalex®、兆珂
·英文名称：Daratumumab
·规格：100 mg/5 mL （20 mg/mL） 、400 mg/20 mL （20 mg/mL）
·性状：一种无色至淡黄色、不含防腐剂的溶液
·成分：活性成分：达雷妥尤单抗
非活性成分：可能包括冰醋酸、L-组氨酸、L-盐酸组氨酸一水合物、L-蛋氨酸、甘露醇、聚山梨醇酯 20、乙酸钠三水合物、氯化钠、山梨醇和注射用水。
·储存条件：存放在 2°C 至 8°C的冰箱中。请勿冷冻或摇晃。避光保存。本产品不含防腐剂。
·有效期：24个月

【适应症】
· 达雷妥尤单抗是一种 CD38 定向的溶细胞抗体，适用于治疗多发性骨髓瘤成人患者。
 
【用法用量】
一、重要剂量信息
· 需在输注前和输注后给药，稀释于 0.9% 氯化钠注射液后仅作静脉输注。
· 由医疗保健提供者管理，备好应急设备应对输液相关反应，用药前对患者分型和筛查。
二、推荐剂量
· 单药及与来那度胺或泊马度胺和地塞米松联合：推荐剂量 16mg/kg，第 1 至 8 周每周给药，第 9 至 24 周每两周一次，第 25 周起每 4 周一次。
· 与硼替佐米、美法仑和泼尼松联合：推荐剂量 16mg/kg，第 1 至 6 周每周给药，第 7 至 54 周每 3 周一次，第 55 周起每 4 周一次。
· 与硼替佐米、沙利度胺和地塞米松联合：诱导期第 1 至 8 周每周给药，第 9 至 16 周每两周一次；巩固期第 1 至 8 周每两周一次。
· 与硼替佐米和地塞米松联合：推荐剂量 16mg/kg，第 1 至 9 周每周给药，第 10 至 24 周每 3 周一次，第 25 周起每 4 周一次。
· 与卡非佐米和地塞米松联合：第 1 周第 1、2 天 8mg/kg，第 2 至 8 周 16mg/kg 每周，第 9 至 24 周 16mg/kg 每两周一次，第 25 周起 16mg/kg 每 4 周一次。
三、输注速率
· 第 1 周单剂量 16mg/kg 用 1000mL 稀释，初始 50mL/h，每小时递增 50mL/h，最高 200mL/h；分剂量则第 1、2 天 8mg/kg 用 500mL 稀释，速率同单剂量。
· 第 2 周 16mg/kg 用 500mL 稀释，初始 50mL/h，每小时递增 50mL/h，最高 200mL/h。
· 第 3 周起 16mg/kg 用 500mL 稀释，初始 100mL/h，每小时递增 50mL/h，最高 200mL/h。
四、漏服
· 若错过剂量，尽快给药并调整计划以维持给药间隔。
五、推荐的伴随用药
· 输注前：提前 1 至 3 小时，单药治疗用甲基泼尼松龙 100mg 静脉注射，后续可减至 60mg；联合用药用地塞米松 20mg 口服或静脉注射，同时口服对乙酰氨基酚 650 至 1000mg、苯海拉明 25 至 50mg 口服或静脉注射。
· 输注后：单药治疗用甲基泼尼松龙 20mg 口服 2 天；联合用药可考虑甲基泼尼松龙不超过 20mg 口服，有慢性阻塞性肺疾病病史者可考虑用支气管扩张剂和吸入性糖皮质激素。开始用药 1 周内启动抗病毒预防带状疱疹再激活，持续至治疗结束后 3 个月。
六、不良反应的剂量调整
· 不建议减少剂量，骨髓抑制时可考虑停药恢复血细胞计数。
· 输液相关反应：1 至 2 级反应消退后以不超原速度一半恢复输注；3 级严重反应消退后同样处理，复发则重复，第三次 3 级及以上永久停药；4 级危及生命反应永久停药。
七、准备和管理
· 制备：计算剂量、体积和所需小瓶数量，检查溶液性状，从输液袋取出等量 0.9% 氯化钠注射液后加入 DARZALEX 溶液，用特定材质输液袋，轻轻倒置混合，检查有无颗粒和变色，不立即使用可冷藏或室温保存一定时间。
· 管理：冷藏溶液需恢复室温，用特定输液器静脉输注，不可存放未使用部分，不与其他药物同管路输注。

【不良反应】
一、临床试验中的不良反应
达雷妥尤单抗（DARZALEX®）在临床试验中观察到的不良反应率可能因试验条件不同而无法直接与其他药物比较。在2,459名多发性骨髓瘤患者中，最常见的不良反应（≥20%）包括上呼吸道感染、中性粒细胞减少、输液相关反应、血小板减少、腹泻、便秘、贫血、周围感觉神经病变、疲劳、外周水肿、恶心、咳嗽、发热、呼吸困难和虚弱。
二、联合治疗中的不良反应
1.来那度胺和地塞米松（DRd）：
严重不良反应：与Rd组相比，DRd组中肺炎、支气管炎和脱水的发生率更高。
常见不良反应：输液相关反应、外周水肿）、疲劳、虚弱、发热、呼吸困难、咳嗽等。
2.硼替佐米、美法仑和泼尼松（D-VMP）：
严重不良反应：与VMP组相比，D-VMP组中肺炎（、上呼吸道感染和肺水肿的发生率更高]。
常见不良反应：输液相关反应（28%）、外周水肿）、咳嗽、呼吸困难）、高血压等。
3.硼替佐米、沙利度胺和地塞米松（DVTd）：
严重不良反应：与VTd组相比，DVTd组中支气管炎和肺炎的发生率更高。
常见不良反应：输液相关反应）、发热）、恶心）、呕吐）、上呼吸道感染）、支气管炎）、咳嗽）、高血压等。
4.卡非佐米和地塞米松（DKd）：
严重不良反应：与Kd组相比，DKd组中肺炎、发热、流感）、败血症）的发生率更高。
常见不良反应：输液相关反应、疲劳、发热、呼吸道感染、肺炎）、支气管炎、血小板减少、贫血、腹泻、恶心、高血压等。
5.泊马度胺和地塞米松（DPd）：
严重不良反应：肺炎。
常见不良反应：输液相关反应、疲劳、发热、外周水肿、虚弱、上呼吸道感染、肺炎、咳嗽、呼吸困难、腹泻、恶心、呕吐等。
三、单药治疗中的不良反应
在单药治疗的临床试验中，常见的不良反应包括输液相关反应、疲劳、发热、恶心、腹泻、背痛、咳嗽、上呼吸道感染、食欲下降、头痛、高血压等。
四、其他不良反应
带状疱疹病毒再激活：在联合治疗中，2-5%的患者报告了带状疱疹。
感染：3级或4级感染在不同研究中报告的发生率约为1-4%，最常见的是肺炎。
致死性感染：在不同研究中，致命感染的发生率约为1-5%，主要包括肺炎和败血症。
乙型肝炎病毒再激活：在临床试验中，不到1%的患者报告了乙型肝炎病毒再激活。
五、上市后经验
免疫系统疾病：过敏反应、输液相关反应（包括死亡）。
胃肠道疾病：胰腺炎。
感染：巨细胞病毒、李斯特菌病。

【禁忌】
• 禁用于有严重超敏反应史的患者（例如 过敏反应）对达雷妥尤单抗或制剂的任何成分。

【注意事项】
1.输注相关反应：可能会引起严重的输注反应，需在输注前给予预防性药物，并在输注过程中密切监测患者。发生严重反应时需中断输注。
2.干扰检测：可能干扰血液检测，需在治疗前进行相关检测，并通知医疗团队。
3.血液学毒性：可能会引起中性粒细胞减少症和血小板减少症，需定期监测血液指标，必要时暂停治疗。
4.胚胎-胎儿毒性：对胎儿有潜在风险，孕妇禁用，育龄女性需采取避孕措施。
5.监测和管理：使用过程中需密切监测患者反应，及时调整剂量或暂停治疗，以确保安全和疗效。

【特殊人群用药】
一、孕妇及哺乳期妇女
• 怀孕：达雷妥尤单抗可能对胎儿造成伤害，孕妇禁用与来那度胺、泊马度胺或沙利度胺的联合治疗。建议推迟对暴露于达雷妥尤单抗的新生儿接种活疫苗。
• 哺乳期：建议哺乳期妇女在接受达雷妥尤单抗治疗期间不要母乳喂养。
• 生育能力：建议具有生育潜力的女性在治疗期间及最后一次给药后3个月内采取有效避孕措施。
二、儿童
·达雷妥尤单抗在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定，但初步研究未发现新的安全性问题。
三、老年人
·老年患者使用达雷妥尤单抗时，需特别注意肺炎和败血症等严重不良反应的发生。

【药物相互作用】
1.干扰间接Coombs试验：可能导致假阳性结果。解决方法包括使用DTT处理红细胞或进行基因分型。在紧急输血时，应给予ABO/RhD兼容的红细胞。
2.干扰血清蛋白电泳和免疫固定试验：可能导致假阳性结果，影响对完全反应的评估。对于持续非常好的部分反应的患者，可使用FDA批准的特异性检测来区分达雷妥尤单抗与内源性M蛋白。

【临床数据】
一、新诊断的多发性骨髓瘤：
1.不适合自体干细胞移植的多发性骨髓瘤患者：
· MAIA 研究：评估了DARZALEX联合来那度胺和低剂量地塞米松（DRd）与仅使用来那度胺和低剂量地塞米松（Rd）的效果。结果显示，DRd组的无进展生存期（PFS）显著优于Rd组，风险降低44%。同时，DRd组的总生存期（OS）也表现更好，死亡风险降低了32%。治疗后，DRd组的总体反应率为92.9%，相比于Rd组的81.3%，显示出显著的疗效优势。
· ALCYONE 研究：该研究比较了DARZALEX联合硼替佐米、美法仑和泼尼松（D-VMP）与单独VMP治疗的效果。结果表明，D-VMP组的PFS显著提高，疾病进展或死亡的风险降低50%。此外，D-VMP组的总生存期也优于VMP组，死亡风险降低了40%。
2.自体干细胞移植条件的多发性骨髓瘤患者：
· CASSIOPEIA 研究：研究结果显示，DARZALEX联合硼替佐米、沙利度胺和地塞米松（DVTd）治疗显著改善了患者的PFS，比传统的硼替佐米、沙利度胺和地塞米松（VTd）治疗风险降低53%。
二、复发 / 难治性多发性骨髓瘤
1.来那度胺和地塞米松联合治疗（POLLUX 研究）：开放标签、随机、主动对照试验，对比 DRd 与 Rd 治疗方案。569 名患者参与，DRd 组 PFS 和 OS 均更优，疾病进展或死亡风险分别降低 63% 和 27%。DRd 组总体反应率等疗效指标也更高。
2.硼替佐米和地塞米松联合治疗（CASTOR 研究）：开放标签、随机、主动对照 3 期试验，对比 DVd 与 Vd 治疗方案。498 名患者参与，DVd 组 PFS 和 OS 均改善，疾病进展或死亡风险分别降低 61% 和 26%。DVd 组总体反应率等方面表现更好。
3.每周两次卡非佐米和地塞米松联合治疗（CANDOR 研究）：随机、开放标签、多中心试验，对比 DKd 与 Kd 治疗方案。466 名患者参与，DKd 组 PFS 改善，疾病进展或死亡风险降低 37%。DKd 组完全缓解率等疗效指标更优。
4.每周一次卡非佐米和地塞米松联合治疗（EQUULEUS 研究）：开放标签、多队列试验，85 名患者参与，总体缓解率为 81%，中位缓解时间为 0.95 个月，中位缓解持续时间为 28 个月。
5.泊马度胺和地塞米松联合治疗（EQUULEUS 研究）：开放标签试验，103 名患者参与，总体缓解率为 59.2%，中位缓解时间为 1 个月，中位缓解持续时间为 13.6 个月。
6.单药治疗
· SIRIUS 研究：开放标签试验，106 名患者参与，总体缓解率为 29.2%，中位缓解时间为 1 个月，中位缓解持续时间为 7.4 个月。
· GEN501 研究：开放标签剂量递增试验，42 名患者参与，总缓解率为 36%，中位缓解时间为 1 个月，中位缓解持续时间无法估计。

【药代动力学】
一、剂量与浓度关系
· 达雷妥尤单抗的浓度-时间曲线下面积（AUC）在推荐剂量的0.06至1.5倍范围内，无论是单一疗法还是联合治疗，均呈现一定范围。
· 平均血清最大浓度（Cmax）在多次给药后比首次给药高出约2.7至3倍。
二、达到稳态
· 作为单一疗法，达雷妥尤单抗在大约5个月后达到稳态，此时Cmax的蓄积率为1.6±0.5。
三、分布
· 达雷妥尤单抗的分布容积约为4.7±1.3L（单一疗法）和4.4±1.5L（联合治疗）。
四、消除
· 达雷妥尤单抗的清除率随着剂量的增加和多次给药而降低，终末半衰期约为18±9天。
五、特定人群影响
· 性别、年龄（31至93岁）、轻度至中度肝功能损害或肾功能损害（肌酐清除率15-89mL/min）对达雷妥尤单抗的药代动力学无显著影响。
· 严重肝功能损害对达雷妥尤单抗药代动力学的影响尚不清楚。
六、体重影响
· 达雷妥尤单抗的中心分布和清除率随体重增加而增加。

如果您有任何疑问或需要进一步的解释，请随时咨询专业医生或药师。

达雷妥尤单抗是一种 CD38 定向的溶细胞抗体，适用于治疗多发性骨髓瘤成人患者。

一、临床试验中的不良反应
达雷妥尤单抗（DARZALEX®）在临床试验中观察到的不良反应率可能因试验条件不同而无法直接与其他药物比较。在2,459名多发性骨髓瘤患者中，最常见的不良反应（≥20%）包括上呼吸道感染、中性粒细胞减少、输液相关反应、血小板减少、腹泻、便秘、贫血、周围感觉神经病变、疲劳、外周水肿、恶心、咳嗽、发热、呼吸困难和虚弱。
二、联合治疗中的不良反应
1.来那度胺和地塞米松（DRd）：
严重不良反应：与Rd组相比，DRd组中肺炎、支气管炎和脱水的发生率更高。
常见不良反应：输液相关反应、外周水肿）、疲劳、虚弱、发热、呼吸困难、咳嗽等。
2.硼替佐米、美法仑和泼尼松（D-VMP）：
严重不良反应：与VMP组相比，D-VMP组中肺炎（、上呼吸道感染和肺水肿的发生率更高]。
常见不良反应：输液相关反应（28%）、外周水肿）、咳嗽、呼吸困难）、高血压等。
3.硼替佐米、沙利度胺和地塞米松（DVTd）：
严重不良反应：与VTd组相比，DVTd组中支气管炎和肺炎的发生率更高。
常见不良反应：输液相关反应）、发热）、恶心）、呕吐）、上呼吸道感染）、支气管炎）、咳嗽）、高血压等。
4.卡非佐米和地塞米松（DKd）：
严重不良反应：与Kd组相比，DKd组中肺炎、发热、流感）、败血症）的发生率更高。
常见不良反应：输液相关反应、疲劳、发热、呼吸道感染、肺炎）、支气管炎、血小板减少、贫血、腹泻、恶心、高血压等。
5.泊马度胺和地塞米松（DPd）：
严重不良反应：肺炎。
常见不良反应：输液相关反应、疲劳、发热、外周水肿、虚弱、上呼吸道感染、肺炎、咳嗽、呼吸困难、腹泻、恶心、呕吐等。
三、单药治疗中的不良反应
在单药治疗的临床试验中，常见的不良反应包括输液相关反应、疲劳、发热、恶心、腹泻、背痛、咳嗽、上呼吸道感染、食欲下降、头痛、高血压等。
四、其他不良反应
带状疱疹病毒再激活：在联合治疗中，2-5%的患者报告了带状疱疹。
感染：3级或4级感染在不同研究中报告的发生率约为1-4%，最常见的是肺炎。
致死性感染：在不同研究中，致命感染的发生率约为1-5%，主要包括肺炎和败血症。
乙型肝炎病毒再激活：在临床试验中，不到1%的患者报告了乙型肝炎病毒再激活。
五、上市后经验
免疫系统疾病：过敏反应、输液相关反应（包括死亡）。
胃肠道疾病：胰腺炎。
感染：巨细胞病毒、李斯特菌病。

一、重要剂量信息
· 需在输注前和输注后给药，稀释于 0.9% 氯化钠注射液后仅作静脉输注。
· 由医疗保健提供者管理，备好应急设备应对输液相关反应，用药前对患者分型和筛查。
二、推荐剂量
· 单药及与来那度胺或泊马度胺和地塞米松联合：推荐剂量 16mg/kg，第 1 至 8 周每周给药，第 9 至 24 周每两周一次，第 25 周起每 4 周一次。
· 与硼替佐米、美法仑和泼尼松联合：推荐剂量 16mg/kg，第 1 至 6 周每周给药，第 7 至 54 周每 3 周一次，第 55 周起每 4 周一次。
· 与硼替佐米、沙利度胺和地塞米松联合：诱导期第 1 至 8 周每周给药，第 9 至 16 周每两周一次；巩固期第 1 至 8 周每两周一次。
· 与硼替佐米和地塞米松联合：推荐剂量 16mg/kg，第 1 至 9 周每周给药，第 10 至 24 周每 3 周一次，第 25 周起每 4 周一次。
· 与卡非佐米和地塞米松联合：第 1 周第 1、2 天 8mg/kg，第 2 至 8 周 16mg/kg 每周，第 9 至 24 周 16mg/kg 每两周一次，第 25 周起 16mg/kg 每 4 周一次。
三、输注速率
· 第 1 周单剂量 16mg/kg 用 1000mL 稀释，初始 50mL/h，每小时递增 50mL/h，最高 200mL/h；分剂量则第 1、2 天 8mg/kg 用 500mL 稀释，速率同单剂量。
· 第 2 周 16mg/kg 用 500mL 稀释，初始 50mL/h，每小时递增 50mL/h，最高 200mL/h。
· 第 3 周起 16mg/kg 用 500mL 稀释，初始 100mL/h，每小时递增 50mL/h，最高 200mL/h。
四、漏服
· 若错过剂量，尽快给药并调整计划以维持给药间隔。
五、推荐的伴随用药
· 输注前：提前 1 至 3 小时，单药治疗用甲基泼尼松龙 100mg 静脉注射，后续可减至 60mg；联合用药用地塞米松 20mg 口服或静脉注射，同时口服对乙酰氨基酚 650 至 1000mg、苯海拉明 25 至 50mg 口服或静脉注射。
· 输注后：单药治疗用甲基泼尼松龙 20mg 口服 2 天；联合用药可考虑甲基泼尼松龙不超过 20mg 口服，有慢性阻塞性肺疾病病史者可考虑用支气管扩张剂和吸入性糖皮质激素。开始用药 1 周内启动抗病毒预防带状疱疹再激活，持续至治疗结束后 3 个月。
六、不良反应的剂量调整
· 不建议减少剂量，骨髓抑制时可考虑停药恢复血细胞计数。
· 输液相关反应：1 至 2 级反应消退后以不超原速度一半恢复输注；3 级严重反应消退后同样处理，复发则重复，第三次 3 级及以上永久停药；4 级危及生命反应永久停药。
七、准备和管理
· 制备：计算剂量、体积和所需小瓶数量，检查溶液性状，从输液袋取出等量 0.9% 氯化钠注射液后加入 DARZALEX 溶液，用特定材质输液袋，轻轻倒置混合，检查有无颗粒和变色，不立即使用可冷藏或室温保存一定时间。
· 管理：冷藏溶液需恢复室温，用特定输液器静脉输注，不可存放未使用部分，不与其他药物同管路输注。

1.输注相关反应：可能会引起严重的输注反应，需在输注前给予预防性药物，并在输注过程中密切监测患者。发生严重反应时需中断输注。
2.干扰检测：可能干扰血液检测，需在治疗前进行相关检测，并通知医疗团队。
3.血液学毒性：可能会引起中性粒细胞减少症和血小板减少症，需定期监测血液指标，必要时暂停治疗。
4.胚胎-胎儿毒性：对胎儿有潜在风险，孕妇禁用，育龄女性需采取避孕措施。
5.监测和管理：使用过程中需密切监测患者反应，及时调整剂量或暂停治疗，以确保安全和疗效。