利妥昔单抗（MabThera）注射液详细信息
【基本信息】
·通用名称：利妥昔单抗注射液
·商品名称：美罗华、 MabThera
·英文名称：Rituximab Injection
·规格：100 mg/10 ml；500 mg/50ml
·性状：澄清至乳光，无色至淡黄色液体。
·成分：活性成分：重组利妥昔单抗
     辅料：辅料包括枸橼酸钠，聚山梨醇酯80，氯化钠和注射用水。
·储存条件：瓶装制剂保存在 2-8℃。未稀释的瓶装制剂应避光保存。配制好的本品注射液在室温下保持稳定12小时。如配制好的溶液不能立即应用，在未受室温影响的条件下，在冰箱中（2-8℃）可保存24小时。由于本品不含有抗微生物防腐剂，因此配制溶液保持无菌非常重要。 超过药品包装盒上的有效期后不得再继续使用。
·有效期：36个月

【适应症】
1.非霍奇金淋巴瘤：
· 先前未经治疗的 CD20 阳性 III-IV 期滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者，应与化疗联合使用。
· 初治滤泡性淋巴瘤患者经美罗华联合化疗后达完全或部分缓解后的单药维持治疗。
2.复发或化疗耐药的滤泡性淋巴瘤： 
· CD20 阳性弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准 CHOP 化疗（环磷酰胺、 多柔比星、长春新碱、泼尼松）8 个周期联合治疗。
3.慢性淋巴细胞白血病：
· 与氟达拉滨和环磷酰胺（FC）联合治疗先前未经治疗或复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。
 
【用法用量】
1.预处理：每次滴注前，需使用解热镇痛药（如扑热息痛）、抗组胺药（如苯海拉明）和糖皮质激素，以减少输液反应的发生。
2.药物准备：美罗华需与生理盐水或5%葡萄糖溶液混合稀释至1mg/ml浓度。使用时要避免泡沫，并确保无菌操作。
3.滴注过程：
· 初次滴注：推荐起始速度为50 mg/h，每30分钟增加50 mg/h，直至最大速度400 mg/h。
· 后续滴注：起始速度为100 mg/h，每30分钟增加100 mg/h，最大速度400 mg/h。
4.治疗方案：
· 滤泡性非霍奇金淋巴瘤：推荐单药治疗剂量为375 mg/m²体表面积（BSA），每周一次，持续22天4次。联合化疗时，每个疗程给药375 mg/m²，持续8个疗程。维持治疗时，每8周治疗一次，共12次。
· 弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤：与CHOP化疗联合使用，剂量为375 mg/m² BSA，在每个化疗周期的第一天给药。
· 慢性淋巴细胞白血病：与FC化疗联合使用，首次疗程前48小时开始水化并使用泼尼松。每28天一个周期，共6个疗程。
5.剂量调整：不建议减量使用美罗华，但化疗时可以减少其他药物的剂量。
6.监测与安全性：滴注过程中需密切监测患者，特别是观察是否有细胞因子释放综合征或肿瘤溶解综合征的症状。如出现严重反应，应立即停药。
总之，治疗过程中要严格遵守剂量和滴注速度，确保适当的预处理和安全监测，以减少不良反应的风险。

【不良反应】
1. 单药治疗（美罗华单药治疗）
· 常见不良反应： 包括细菌性感染、病毒性感染、脓毒症、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、贫血、体重减轻等。
· 严重不良反应： 中性粒细胞减少、贫血、脱发、心肌梗死等。
· 特殊人群： 老年患者与年轻患者的总体不良反应发生率相似，但老年患者发生严重不良反应的可能性较大。
2. 联合化疗（如 R-CHOP、R-FC 等方案）
· 常见不良反应： 感染（如上呼吸道感染、真菌感染等）、白细胞减少症、血小板减少症、脱发、皮疹等。
· 输液反应： 初期治疗中超过 50% 的患者报告输液反应，表现为低血压、发热、寒战、荨麻疹等，但后期输液反应的发生率显著降低。
· 血液学毒性： 联合化疗后白细胞、中性粒细胞减少症发生率较高，尤其在慢性淋巴细胞白血病患者中，可能伴随较长时间的延迟发作。
3.严重不良反应
· 输液反应：在首次输注时尤为常见，症状包括低血压、发热、畏寒、寒战、荨麻疹等，严重时可能导致支气管痉挛、呼吸困难等。
· 感染：美罗华治疗可能导致患者免疫力下降，从而增加感染风险，包括细菌性感染、病毒性感染等。
· 血液学事件：如中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症，严重时可能导致出血或感染。
· 心血管事件：包括低血压、高血压、心律失常等，严重时可能导致心肌梗死、心力衰竭等。
· 神经系统不良反应：如可逆性后部脑病综合症（PRES）和可逆性后部白质脑病综合症（RPLS），症状包括视力障碍、头痛、癫痫等。
· 其他：还包括低丙种球蛋白血症、新发恶性肿瘤、胃肠穿孔等。
4. 免疫系统反应
· 美罗华可能导致 B 细胞耗竭，并可能导致免疫球蛋白水平的下降（如 IgA、IgG、IgM）。
· 虽然有免疫球蛋白水平低下的报告，但总体感染率未必因此显著增加。
5. 特殊不良反应
· 肿瘤溶解综合征： 美罗华输注可能引发肿瘤溶解综合征的相关症状，尤其在化疗初期。
· 新发恶性肿瘤： 使用美罗华后，发生恶性肿瘤的率相对较低，且接近原发疾病群体的发病率。
6. 其他
· 肝功能损害： 在一项临床试验中，出现了肝衰竭并导致死亡的病例。该患者有肝炎病史，研究者认为不良反应与化疗有关，而非美罗华。
· 低丙种球蛋白血症： 在部分试验中观察到 IgG 水平低于正常值，但并未发现明显的增加感染的风险。

【禁忌】
已知对本药的任何辅料和鼠蛋白过敏的患者禁用美罗华。

【注意事项】
1.可追溯性：在患者病历中清楚记录药品商品名和批号。
输液反应：可能引起严重输液反应，通常在输注开始后30分钟-2小时内出现
- 症状包括发热、畏寒、寒战、低血压等，可能伴随肿瘤快速溶解
- 中止输注后症状可逆，可采用苯海拉明、对乙酰氨基酚等治疗
- 外周血恶性肿瘤细胞数目高或肿瘤负荷高的患者应谨慎处置，首次输注需密切观察，可能需减慢输注速度或分两天给药。
2.超敏反应：准备治疗超敏反应的药物（如肾上腺素、抗组胺药和皮质类固醇）。
3.肺部事件：包括组织缺氧、肺浸润和急性呼吸衰竭，应密切监视直到症状完全缓解。
4.肿瘤溶解综合征：在高危患者中应考虑TLS的预防，密切监测实验室指标。
5.心血管：可能发生低血压、心绞痛、心律失常等，心脏病史患者应密切监测。
6.血细胞计数检测：定期检查全血细胞计数，包括血小板计数。
7.感染：不得用于治疗严重活动性感染的患者。
8.乙型肝炎病毒感染：治疗前筛查HBV，不对活动性乙肝患者使用，阳性患者应咨询肝病专科医生。
9.进行性多灶性白质脑病：出现神经学症状的患者应考虑PML，咨询神经科医生，停用或减量相关治疗。
10.严重皮肤反应：包括副肿瘤性天疱疮、史蒂文斯-约翰逊综合征等，疑似事件应永久停止治疗。
11.免疫接种：不建议使用活病毒疫苗接种，非活疫苗接种应答率可能下降。
12.美罗华不相容性：未观察到与聚氯乙烯或聚乙烯袋或输液器的不相容性。
13.驾驶和操作机器：未知是否损害驾驶和操作机器能力，输液反应后状态稳定后方可驾驶或操作。
14.肾损伤：性和疗效尚未建立。
15.肝损伤：安全性和疗效尚未建立。

【特殊人群用药】
一、孕妇及哺乳期妇女
· 生育能力：男性患者在治疗期间及停药后7个月内应使用有效避孕措施。
· 避孕：育龄妇女在使用美罗华的过程中及治疗后的 12 个月，必须采取有效的避孕措施。
· 妊娠：已知免疫球蛋白 IgG 可通过胎盘屏障。孕妇应禁用美罗华，除非可能的获益 高于风险。
· 哺乳期妇女：因此美罗华不得用于哺乳的母亲。不建议在接受利妥昔单抗治疗期间进行母乳喂养，并且在利妥昔单抗治疗后 6 个月内最好也不要进行母乳喂养。
二、儿童和青少年
· 美罗华应用于儿童的疗效和安全性尚未建立。
三、老年人
· 国外和国内临床研究中均纳入了老年患者，结果提示本品可用于老年患者，无特殊禁忌。

【药物相互作用】
· 目前，有关美罗华与其他药物可能发生的相互作用的资料十分有限。
· 慢性淋巴细胞性白血病患者合用美罗华和氟达拉滨或环磷酰胺时，美罗华未显示对氟达拉滨或环磷酰胺的药代动力产生影响；而且，氟达拉滨和环磷酰胺也不会对美罗华的药代动力学产生明显的影响。
· 具有人抗鼠抗体（HAMA）或人抗嵌合抗体（HACA）效价的患者在使用其它诊断或治疗性单克隆抗体治疗时可能发生过敏或超敏反应。

【临床数据】
一、国外临床试验 - 非霍奇金淋巴瘤
1.美罗华单药治疗
1）初始治疗（4周）：
· 对象：166例复发或难治低级别滤泡性患者。
· 剂量：375mg/m² BSA，每周一次，共4次。
· 疗效：总体缓解率48%，中位进展时间13.0个月。特定亚型、病灶小、化疗敏感及自体骨髓移植患者缓解率较高。
2）初始治疗（8周）：
· 对象：37例复发或耐药低级别或滤泡性B细胞患者。
· 剂量：同上，共8次。
· 疗效：总体缓解率57%，中位进展时间19.4个月。
3）高肿瘤负荷初始治疗（4周）：
· 对象：39例高肿瘤负荷复发或耐药低级别或滤泡性B细胞患者。
· 剂量：同上，共4次。
· 疗效：总体缓解率36%，中位进展时间9.6个月。
4）再治疗（4周）：
· 对象：58例对美罗华有应答的复发或耐药患者。
· 剂量：同上，共4次。
· 疗效：总体缓解率38%，中位进展时间17.8个月，优于先前治疗。
2.美罗华联合化疗方案初始治疗
· 在322例未治疗的低级别滤泡性B细胞患者中，R-CVP方案在多个终点指标上优于CVP。
· 另三项联合化疗（CHOP、MCP、CHVP/α-干扰素）试验也显示缓解率等显著改善。
3.美罗华用于维持治疗
· 初治滤泡性淋巴瘤：美罗华单药维持治疗组PFS更长。
· 复发/耐药滤泡性淋巴瘤：诱导期R-CHOP组优于CHOP组；维持治疗期美罗华组在多个时间指标上显著改善，除高肿瘤负荷亚组外均有益。
· 初治弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤：R-CHOP组在多个生存指标上优于CHOP组，各亚组中均受益。
4.先前未经治疗和复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病：联合美罗华方案在中位PFS、缓解率等方面更优，老年患者亚组也有一定效果。
二、国内临床试验 - 初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤
63例CD20阳性初治患者分两组，均治疗6个疗程。
· 试验组（美罗华+CHOP）：CR 29.0%，PR 54.9%，总有效率83.9%。
· 对照组（CHOP）：CR 31.3%，PR 31.3%，总有效率62.5%。

【药代动力学】
一、非霍奇金淋巴瘤（NHL）
1.群体药代动力学分析
· 典型人群估计值：非特异性清除率（CL1）= 0.14 L/day，特异性清除率（CL2，受B细胞或肿瘤负荷影响）= 0.59 L/day，中央室分布容积（V1）= 2.7 L。
· 中位终末消除半衰期：22天（范围：6.1天至52天）。
· CD19阳性细胞计数和肿瘤病灶大小影响CL2，但校正后仍有个体差异。
· V1值受体表面积（BSA）和CHOP治疗方案影响，但变异相对较小。
· 年龄、性别、种族和WHO体能状况对药代动力学参数无影响。
· 调整剂量未明显降低药代动力学变异性。
2.首次接受美罗华治疗的NHL患者
· 375 mg/m2，每周静脉输注，连续4周。
· 第4次输注后平均Cmax：486 µg/mL（范围：77.5至996.6 µg/mL）。
· 峰谷血清水平与CD19阳性B细胞计数和肿瘤负荷基线值负相关。
· 缓解患者的中位稳定状态血清水平相对较高。
· IWF的B、C和D亚型患者血清水平高于A亚型。
· 末次治疗后3-6个月，血清中仍可检测到美罗华。
3.连续输注8周的NHL患者
· 375 mg/m2，每周静脉输注，共8周。
· 平均Cmax值随连续输注而增加，从首次输注后的243 µg/mL上升至第八周的550 µg/mL。
4.美罗华联合CHOP方案
· 6次375 mg/m2美罗华联合6个疗程CHOP方案化疗。
· 药代动力学特征与美罗华单药相似。
二、慢性淋巴细胞白血病（CLL）
· 经静脉输注给予美罗华，第1疗程剂量为375 mg/m2，后续每个疗程增加至· 500 mg/m2，与氟达拉滨和环磷酰胺联合治疗。
以500 mg/m2剂量第5次输注后，Cmax平均值（n=15）为408 µg/mL（范围：97-764 µg/mL）。

1.非霍奇金淋巴瘤：
· 先前未经治疗的 CD20 阳性 III-IV 期滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者，应与化疗联合使用。
· 初治滤泡性淋巴瘤患者经美罗华联合化疗后达完全或部分缓解后的单药维持治疗。
2.复发或化疗耐药的滤泡性淋巴瘤： 
· CD20 阳性弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准 CHOP 化疗（环磷酰胺、 多柔比星、长春新碱、泼尼松）8 个周期联合治疗。
3.慢性淋巴细胞白血病：
· 与氟达拉滨和环磷酰胺（FC）联合治疗先前未经治疗或复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。

1. 单药治疗（美罗华单药治疗）
· 常见不良反应： 包括细菌性感染、病毒性感染、脓毒症、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、贫血、体重减轻等。
· 严重不良反应： 中性粒细胞减少、贫血、脱发、心肌梗死等。
· 特殊人群： 老年患者与年轻患者的总体不良反应发生率相似，但老年患者发生严重不良反应的可能性较大。
2. 联合化疗（如 R-CHOP、R-FC 等方案）
· 常见不良反应： 感染（如上呼吸道感染、真菌感染等）、白细胞减少症、血小板减少症、脱发、皮疹等。
· 输液反应： 初期治疗中超过 50% 的患者报告输液反应，表现为低血压、发热、寒战、荨麻疹等，但后期输液反应的发生率显著降低。
· 血液学毒性： 联合化疗后白细胞、中性粒细胞减少症发生率较高，尤其在慢性淋巴细胞白血病患者中，可能伴随较长时间的延迟发作。
3.严重不良反应
· 输液反应：在首次输注时尤为常见，症状包括低血压、发热、畏寒、寒战、荨麻疹等，严重时可能导致支气管痉挛、呼吸困难等。
· 感染：美罗华治疗可能导致患者免疫力下降，从而增加感染风险，包括细菌性感染、病毒性感染等。
· 血液学事件：如中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症，严重时可能导致出血或感染。
· 心血管事件：包括低血压、高血压、心律失常等，严重时可能导致心肌梗死、心力衰竭等。
· 神经系统不良反应：如可逆性后部脑病综合症（PRES）和可逆性后部白质脑病综合症（RPLS），症状包括视力障碍、头痛、癫痫等。
· 其他：还包括低丙种球蛋白血症、新发恶性肿瘤、胃肠穿孔等。
4. 免疫系统反应
· 美罗华可能导致 B 细胞耗竭，并可能导致免疫球蛋白水平的下降（如 IgA、IgG、IgM）。
· 虽然有免疫球蛋白水平低下的报告，但总体感染率未必因此显著增加。
5. 特殊不良反应
· 肿瘤溶解综合征： 美罗华输注可能引发肿瘤溶解综合征的相关症状，尤其在化疗初期。
· 新发恶性肿瘤： 使用美罗华后，发生恶性肿瘤的率相对较低，且接近原发疾病群体的发病率。
6. 其他
· 肝功能损害： 在一项临床试验中，出现了肝衰竭并导致死亡的病例。该患者有肝炎病史，研究者认为不良反应与化疗有关，而非美罗华。
· 低丙种球蛋白血症： 在部分试验中观察到 IgG 水平低于正常值，但并未发现明显的增加感染的风险。

1.预处理：每次滴注前，需使用解热镇痛药（如扑热息痛）、抗组胺药（如苯海拉明）和糖皮质激素，以减少输液反应的发生。
2.药物准备：美罗华需与生理盐水或5%葡萄糖溶液混合稀释至1mg/ml浓度。使用时要避免泡沫，并确保无菌操作。
3.滴注过程：
· 初次滴注：推荐起始速度为50 mg/h，每30分钟增加50 mg/h，直至最大速度400 mg/h。
· 后续滴注：起始速度为100 mg/h，每30分钟增加100 mg/h，最大速度400 mg/h。
4.治疗方案：
· 滤泡性非霍奇金淋巴瘤：推荐单药治疗剂量为375 mg/m²体表面积（BSA），每周一次，持续22天4次。联合化疗时，每个疗程给药375 mg/m²，持续8个疗程。维持治疗时，每8周治疗一次，共12次。
· 弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤：与CHOP化疗联合使用，剂量为375 mg/m² BSA，在每个化疗周期的第一天给药。
· 慢性淋巴细胞白血病：与FC化疗联合使用，首次疗程前48小时开始水化并使用泼尼松。每28天一个周期，共6个疗程。
5.剂量调整：不建议减量使用美罗华，但化疗时可以减少其他药物的剂量。
6.监测与安全性：滴注过程中需密切监测患者，特别是观察是否有细胞因子释放综合征或肿瘤溶解综合征的症状。如出现严重反应，应立即停药。
总之，治疗过程中要严格遵守剂量和滴注速度，确保适当的预处理和安全监测，以减少不良反应的风险。

1.可追溯性：在患者病历中清楚记录药品商品名和批号。
输液反应：可能引起严重输液反应，通常在输注开始后30分钟-2小时内出现
- 症状包括发热、畏寒、寒战、低血压等，可能伴随肿瘤快速溶解
- 中止输注后症状可逆，可采用苯海拉明、对乙酰氨基酚等治疗
- 外周血恶性肿瘤细胞数目高或肿瘤负荷高的患者应谨慎处置，首次输注需密切观察，可能需减慢输注速度或分两天给药。
2.超敏反应：准备治疗超敏反应的药物（如肾上腺素、抗组胺药和皮质类固醇）。
3.肺部事件：包括组织缺氧、肺浸润和急性呼吸衰竭，应密切监视直到症状完全缓解。
4.肿瘤溶解综合征：在高危患者中应考虑TLS的预防，密切监测实验室指标。
5.心血管：可能发生低血压、心绞痛、心律失常等，心脏病史患者应密切监测。
6.血细胞计数检测：定期检查全血细胞计数，包括血小板计数。
7.感染：不得用于治疗严重活动性感染的患者。
8.乙型肝炎病毒感染：治疗前筛查HBV，不对活动性乙肝患者使用，阳性患者应咨询肝病专科医生。
9.进行性多灶性白质脑病：出现神经学症状的患者应考虑PML，咨询神经科医生，停用或减量相关治疗。
10.严重皮肤反应：包括副肿瘤性天疱疮、史蒂文斯-约翰逊综合征等，疑似事件应永久停止治疗。
11.免疫接种：不建议使用活病毒疫苗接种，非活疫苗接种应答率可能下降。
12.美罗华不相容性：未观察到与聚氯乙烯或聚乙烯袋或输液器的不相容性。
13.驾驶和操作机器：未知是否损害驾驶和操作机器能力，输液反应后状态稳定后方可驾驶或操作。
14.肾损伤：性和疗效尚未建立。
15.肝损伤：安全性和疗效尚未建立。