溴隐亭详细说明书



一、适应症



A. 内分泌学适应症



1. 月经不调及女性不孕症

   （1）由泌乳素引起的泌乳素过高或正常情况下

     闭经（乳溢或无乳溢），月经过少；

     黄体期过短；

     药物引起的高泌乳素血症（如某些精神治疗药和抗高血压药）

   （2）与泌乳素无关的女性不孕症

     多囊卵巢综合征

     无排卵周期（与抗雌激素合用,如克罗米酚）



2. 男性高泌乳素血症

   （1）与泌乳素有关的性腺功能低下（少精，性欲减退，阳萎）



3. 泌乳素瘤

   （1）垂体泌乳素微腺瘤或大腺瘤的保守治疗；

   （2）手术前服用，为减少肿瘤体积以利手术切除；

   （3）手术后泌乳素仍过高者。



4. 肢端肥大症

   （1）为辅助治疗；在某些特殊情况下，作为手术或放射治疗的替代疗法。



5. 抑制泌乳

   （1）因医疗所需预防或抑制产后泌乳；

   （2）预防流产后泌乳；

   （3）产后初期乳腺炎。



B. 神经系统适应症



1. 原发性和脑炎后帕金森氏病

   （1）可单独使用或合并其它抗帕金森氏病药。



二、用法用量



A. 内分泌学适应症



1. 月经不调及女性不孕症

   （1）1.25mg（半片）/次，每天2-3次，如果效果不显著，可逐渐增至2.5mg（1片）/次，每天2-3次。持续治疗至月经周期恢复正常以及/或恢复排卵。如有需要，可连续治疗几个月经周期以防止复发。



2. 男性高泌乳素血症

   （1）1.25mg（半片）/次，每天2-3次，逐渐增加至5-10mg（2-4片）/天。



3. 泌乳素瘤

   （1）1.25mg（半片）/次，每天2-3次，逐渐增加至每天数片至数粒，以保证血浆中泌乳素水平得到控制。



4. 肢端肥大症

   （1）从1.25mg（半片）/次，每天2-3次开始，检测临床反应和不良反应，逐渐增加至10-20mg/天。



5. 产后初期乳腺炎

   （1）与抑制泌乳的剂量相同（见后）。必要时与抗生素合用。



6. 抑制泌乳

   （1）治疗第一天早餐、晚餐时各服1.25mg（半片），随后2.5mg（1片）/次，每日2次，服用14天。为了防止出现泌乳，治疗应在分娩或流产后几小时内开始，但不应在生命体征平稳之前开始治疗。治疗终止后2-3天偶尔会出现少量乳汁分泌，此时可在同一剂量下再治疗一周。或遵医嘱。



7. 儿科（11-17岁）用药

   （1）泌乳素瘤：根据现有的11-17岁儿童人群的有限数据，其初始剂量是每日半至一片2.5毫克的片剂。可根据耐受情况，逐渐增加到每日数片，以使血浆泌乳素水平充分地得到抑制。该年龄段（11-17岁）泌乳素瘤患者建议每日服用最大剂量为10毫克。



B. 神经系统适应症



1. 为了得到最佳耐受性

   （1）治疗应从低剂量开始，每天1.25毫克（半片）。第一周推荐晚间服药。日剂量可每周增加1.25mg，直至达到最小有效剂量；每日剂量通常分2-3次服用。如果在6-8周内未达到满意的疗效，可尝试每周增加剂量2.5mg/日。在剂量调整阶段，一旦发生不良反应，应减少其每天用量，至少一周。一旦不良反应消失，则应尽快再次加量。对于使用左旋多巴治疗而出现运动障碍的患者，在使用溴隐亭前应减少左旋多巴的用量。当获得满意疗效时，则逐步减少左旋多巴的剂量。在某些患者中，左旋多巴甚至可以完全停用。



2. 溴隐亭于单独或合并其他药物使用时

   （1）其剂量通常为每天10-40mg。某些患者可能需要更高剂量。



三、不良反应



1. 精神异常

   （1）不常见：意识模糊、精神激越、幻觉

   （2）少见：精神病样症状、失眠

   （3）未知：冲动控制障碍



2. 神经系统异常

   （1）常见：头痛、嗜睡、头晕

   （2）不常见：运动障碍

   （3）少见：感觉异常

   （4）很少见：突发性睡眠



3. 眼部异常

   （1）少见：视力障碍、视物模糊



4. 耳迷路异常

   （1）少见：耳鸣



5. 心血管异常

   （1）少见：心包积液，缩窄性心包炎，心动过速，心动过缓，心律失常

   （2）很少见：心脏瓣膜纤维化



6. 血管异常

   （1）不常见：低血压、体位性低血压(极少导致晕厥)

   （2）很少见：因寒冷导致的可逆的手指脚趾苍白(尤其是有雷诺现象病史者)



7. 呼吸系统、胸、纵膈异常

   （1）常见：鼻充血

   （2）少见：胸腔积液、胸膜纤维化、胸膜炎、肺纤维化、呼吸困难



8. 胃肠道异常

   （1）常见：恶心、便秘、呕吐

   （2）不常见：口干

   （3）少见：腹泻，腹痛，腹膜后纤维化，胃肠道溃疡，胃肠道出血



9. 皮肤和皮下组织异常

   （1）不常见：皮肤过敏、脱发



10. 肌肉骨骼结缔组织异常

    （1）不常见：肌肉痉挛



11. 全身性不适

    （1）不常见：疲倦

    （2）少见：外周水肿



四、用药禁忌



1. 对溴麦角环肽及本品任何成分或其他麦角碱过敏者。

2. 控制不佳的高血压，妊娠期高血压相关疾病，分娩后及产褥期高血压患者；冠状动脉疾病或其他严重的心血管疾病患者。

3. 有严重精神疾病的症状的患者。

4. 已有瓣膜病的患者。



五、注意事项



1. 少数病例在使用溴隐亭抑制分娩后泌乳时发生高血压、心肌梗塞、癫痫发作、中风及精神障碍。



【孕妇及哺乳期妇女用药】



1. 妊娠分级B级动物的生殖研究未显示对子代有危险性，但至今尚未在妊娠妇女中进行对照研究。

2. 欲怀孕的患者，一旦证实怀孕时，除非医疗需要继续治疗外，溴隐亭与其它药物一样，应停止使用。在此情况下停用溴隐亭并不会增加流产发生率。临床经验显示妊娠期服用溴隐亭对妊娠过程或结果无不良影响。垂体腺瘤患者怀孕并停用溴隐亭时，应在妊娠全程进行严密的监测。有泌乳素瘤明显增大的症状时(如头痛或视野缺损)，应考虑恢复溴隐亭治疗或进行外科手术。

3. 溴隐亭可抑制泌乳。因此，除非医疗所必需，溴隐亭不应用于正在哺乳的妇女。

4. 不推荐用溴隐亭作为预防或减轻产后乳房胀痛的常规治疗，因为产后乳房胀痛能通过单纯的止痛剂或支持治疗获得足够的疗效。



【儿童用药】



1. 儿科(11-17岁)用药

   （1）溴隐亭治疗11-17岁泌乳素瘤儿科患者的安全性和有效性得到了成年良好对照临床试验和11-17岁年龄段儿科患者有限临床数据的支持。包括上市后不良事件报导在内的其它临床经验报告都没有发现成人和青少年或儿童之间存在耐受性差异。但不能排除一些较年轻的个体对该药有更大的敏感性，因此建议儿科患者在服药剂量的递增期应特别谨慎。

   （2）对于本说明书中列出的其他适应症，本品用于儿科患者治疗的安全性和有效性尚未确立。



【老年用药】



1. 本品的临床研究，由于65岁及其以上的受试者没有足够的数目，因此不能确定老年患者的反应与较年轻的受试者是否不同。然而，包括上市后不良事件报道在内的其它临床经验报告都没有发现老年患者与较年轻患者在药物反应和耐受性上的不同。

2. 尽管没有观察到老年患者服用本品后的功效和不良反应情况的变化，一些老年个体对药物的高度敏感性仍不能被绝对地排除。一般而言，老年患者的剂量选择应当谨慎，从最低的剂量开始，对这一人群用药应考虑到肝、肾、心脏功能下降的可能性更大以及伴随的肌病或其它的药物治疗。



特殊人群用药：



1. 老年人

   （1）目前尚无证据显示，在老年患者中，溴隐亭的药代动力学特性或耐受性会有改变。



2. 肝功能损害

   （1）但在肝功能损害的患者中，其清除可能会减慢，血药浓度可能会升高，必要时需调整剂量。



3. 肾功能损害

   （1）肾功能损害患者的药代动力学还未评价。原药及代谢物大多数通过肝脏代谢，只有约6%通过肾脏清除。因此，肾功能损害的患者影响较小。



六、药物相互作用



1. 环肽既是CYP3A4的底物又是它的抑制剂。因而当合并使用对该酶有较强的抑制作用或是该酶底物的药物(唑类抗真菌药、HIV蛋白酶抑制剂)时应当格外小心。合并使用大环内酯类抗生素如红霉素或交沙霉素会导致血浆溴麦角环肽浓度升高。合用溴麦角环肽和奥曲肽治疗肢端肥大症也会导致血浆溴麦角环肽浓度升高。



2. 拟交感神经类药

   （1）与拟交感神经类药物合用，例如苯丙醇胺，可能会导致高血压及严重的头痛。



3. 舒马曲坦

   （1）合并使用舒马曲坦可能会由于药理学作用叠加增加血管痉挛的风险。



4. 麦角生物碱

   （1）与麦角生物碱的合用可能会增加多巴胺的激动作用，并导致多巴胺能的不良反应例如头痛、恶心、呕吐等。



5. 多巴胺受体拮抗剂

   （1）溴隐亭通过刺激中枢神经多巴胺受体产生治疗作用，故合并使用其他多巴胺受体拮抗剂，如抗精神病药(如吩噻嗪、丁酰苯、硫杂蒽类)和胃复安、多潘立酮都会降低其疗效。



6. 酒精

   （1）酒精可降低溴隐亭的耐受性。



七、药代动力学



1. 吸收

   （1）溴隐亭口服吸收快而好，健康志愿者的吸收半衰期为0.2-0.5小时。1-3小时内达到血浆峰浓度，口服5mg计量溴麦角环肽能达到0.465ng/mL的最大血药浓度。服药后1-2小时即发挥降低泌乳素作用，5-10小时达最大效应(血浆泌乳素降低80%以上)，并维持8-12小时。



2. 食物影响

   （1）溴隐亭片的吸收率(Cmax)可能会因食物降低10-40%。但是，生物利用度(AUC)无明显影响。食物对缓控释溴隐亭的吸收率及程度无影响。总之，本品对于食物无显著的临床影响。



3. 分布

   （1）血浆蛋白结合率96%。



4. 生物转化

   （1）溴麦角环肽肝首过现象明显，其代谢产物很复杂，尿和粪里几乎没有原型药物。其对CYP3A具有高亲和力，而环肽部分的脯氨酸环的羟基化则是其主要的代谢途径。CYP3A4的抑制剂和/或底物因此有可能阻止溴麦角环肽的消除并且可导致浓度的增加。溴麦角环肽同时也是CYP3A4的强抑制剂，其IC50值为1.69μM。但是，鉴于其治疗剂量浓度较低，因此溴麦角环肽并不会明显影响其他经由CYP3A4清除的药物的代谢状况。



5. 代谢

   （1）药物主要在肝脏代谢。



6. 清除

   （1）活性成份的清除是双相的，清除半衰期约15小时(8-20小时)。原型药及代谢物绝大部分经肝脏排泄，仅6%经肾排泄。



特殊人群



1. 老年人

   （1）目前尚无证据显示，在老年患者中，溴隐亭的药代动力学特性或耐受性会有改变。



2. 肝功能损害

   （1）但在肝功能损害的患者中，其清除可能会减慢，血药浓度可能会升高，必要时需调整剂量。



3. 肾功能损害

   （1）肾功能损害患者的药代动力学还未评价。原药及代谢物大多数通过肝脏代谢，只有约6%通过肾脏清除。因此，肾功能损害的患者影响较小。



八、临床数据



1. 临床上，溴隐亭改善震颤、僵直、活动迟缓和帕金森病任何阶段的其它症状。通常疗效可保持多年（迄今，有患者保持良好效果达8年之久）。溴隐亭既可在早期和晚期单独使用，也可合并其它抗帕金森病药。与左旋多巴合用可加强抗帕金森病的作用，同时可减少左旋多巴的用量。对长期使用左旋多巴发生疗效减退或产生异常不自主运动（如舞蹈病样运动障碍和/或痛疼性张力障碍），用药末期失效和“开 关”现象的患者，溴隐亭可提供特别有效的治疗。溴隐亭可改善帕金森氏病患者常患的抑郁症，这是由于溴隐亭特有的抗抑郁作用。这一作用在有内源性或精神性抑 郁症的非帕金森氏病患者的对照试验中得到证实。



2. 药动学

   （1）口服后吸收量约30%，有首关代谢，生物利用度(F)仅为6%，达峰时间(tmax)为1.5～3小时。血浆蛋白结合率为90%～96%。在肝中代谢，代谢产物约95%从粪便排泄，2.5%～5.5%从尿排泄。排泄呈双相，第一相和第二相的半衰期(t1/2)分别为4～4.5小时和15小时。



九、贮藏



1. 25℃以下，避光保存。

A. 内分泌学适应症



1. 月经不调及女性不孕症

   （1）由泌乳素引起的泌乳素过高或正常情况下

     闭经（乳溢或无乳溢），月经过少；

     黄体期过短；

     药物引起的高泌乳素血症（如某些精神治疗药和抗高血压药）

   （2）与泌乳素无关的女性不孕症

     多囊卵巢综合征

     无排卵周期（与抗雌激素合用,如克罗米酚）



2. 男性高泌乳素血症

   （1）与泌乳素有关的性腺功能低下（少精，性欲减退，阳萎）



3. 泌乳素瘤

   （1）垂体泌乳素微腺瘤或大腺瘤的保守治疗；

   （2）手术前服用，为减少肿瘤体积以利手术切除；

   （3）手术后泌乳素仍过高者。



4. 肢端肥大症

   （1）为辅助治疗；在某些特殊情况下，作为手术或放射治疗的替代疗法。



5. 抑制泌乳

   （1）因医疗所需预防或抑制产后泌乳；

   （2）预防流产后泌乳；

   （3）产后初期乳腺炎。



B. 神经系统适应症



1. 原发性和脑炎后帕金森氏病

   （1）可单独使用或合并其它抗帕金森氏病药。

1. 精神异常

   （1）不常见：意识模糊、精神激越、幻觉

   （2）少见：精神病样症状、失眠

   （3）未知：冲动控制障碍



2. 神经系统异常

   （1）常见：头痛、嗜睡、头晕

   （2）不常见：运动障碍

   （3）少见：感觉异常

   （4）很少见：突发性睡眠



3. 眼部异常

   （1）少见：视力障碍、视物模糊



4. 耳迷路异常

   （1）少见：耳鸣



5. 心血管异常

   （1）少见：心包积液，缩窄性心包炎，心动过速，心动过缓，心律失常

   （2）很少见：心脏瓣膜纤维化



6. 血管异常

   （1）不常见：低血压、体位性低血压(极少导致晕厥)

   （2）很少见：因寒冷导致的可逆的手指脚趾苍白(尤其是有雷诺现象病史者)



7. 呼吸系统、胸、纵膈异常

   （1）常见：鼻充血

   （2）少见：胸腔积液、胸膜纤维化、胸膜炎、肺纤维化、呼吸困难



8. 胃肠道异常

   （1）常见：恶心、便秘、呕吐

   （2）不常见：口干

   （3）少见：腹泻，腹痛，腹膜后纤维化，胃肠道溃疡，胃肠道出血



9. 皮肤和皮下组织异常

   （1）不常见：皮肤过敏、脱发



10. 肌肉骨骼结缔组织异常

    （1）不常见：肌肉痉挛



11. 全身性不适

    （1）不常见：疲倦

    （2）少见：外周水肿

A. 内分泌学适应症



1. 月经不调及女性不孕症

   （1）1.25mg（半片）/次，每天2-3次，如果效果不显著，可逐渐增至2.5mg（1片）/次，每天2-3次。持续治疗至月经周期恢复正常以及/或恢复排卵。如有需要，可连续治疗几个月经周期以防止复发。



2. 男性高泌乳素血症

   （1）1.25mg（半片）/次，每天2-3次，逐渐增加至5-10mg（2-4片）/天。



3. 泌乳素瘤

   （1）1.25mg（半片）/次，每天2-3次，逐渐增加至每天数片至数粒，以保证血浆中泌乳素水平得到控制。



4. 肢端肥大症

   （1）从1.25mg（半片）/次，每天2-3次开始，检测临床反应和不良反应，逐渐增加至10-20mg/天。



5. 产后初期乳腺炎

   （1）与抑制泌乳的剂量相同（见后）。必要时与抗生素合用。



6. 抑制泌乳

   （1）治疗第一天早餐、晚餐时各服1.25mg（半片），随后2.5mg（1片）/次，每日2次，服用14天。为了防止出现泌乳，治疗应在分娩或流产后几小时内开始，但不应在生命体征平稳之前开始治疗。治疗终止后2-3天偶尔会出现少量乳汁分泌，此时可在同一剂量下再治疗一周。或遵医嘱。



7. 儿科（11-17岁）用药

   （1）泌乳素瘤：根据现有的11-17岁儿童人群的有限数据，其初始剂量是每日半至一片2.5毫克的片剂。可根据耐受情况，逐渐增加到每日数片，以使血浆泌乳素水平充分地得到抑制。该年龄段（11-17岁）泌乳素瘤患者建议每日服用最大剂量为10毫克。



B. 神经系统适应症



1. 为了得到最佳耐受性

   （1）治疗应从低剂量开始，每天1.25毫克（半片）。第一周推荐晚间服药。日剂量可每周增加1.25mg，直至达到最小有效剂量；每日剂量通常分2-3次服用。如果在6-8周内未达到满意的疗效，可尝试每周增加剂量2.5mg/日。在剂量调整阶段，一旦发生不良反应，应减少其每天用量，至少一周。一旦不良反应消失，则应尽快再次加量。对于使用左旋多巴治疗而出现运动障碍的患者，在使用溴隐亭前应减少左旋多巴的用量。当获得满意疗效时，则逐步减少左旋多巴的剂量。在某些患者中，左旋多巴甚至可以完全停用。



2. 溴隐亭于单独或合并其他药物使用时

   （1）其剂量通常为每天10-40mg。某些患者可能需要更高剂量。

1. 少数病例在使用溴隐亭抑制分娩后泌乳时发生高血压、心肌梗塞、癫痫发作、中风及精神障碍。



【孕妇及哺乳期妇女用药】



1. 妊娠分级B级动物的生殖研究未显示对子代有危险性，但至今尚未在妊娠妇女中进行对照研究。

2. 欲怀孕的患者，一旦证实怀孕时，除非医疗需要继续治疗外，溴隐亭与其它药物一样，应停止使用。在此情况下停用溴隐亭并不会增加流产发生率。临床经验显示妊娠期服用溴隐亭对妊娠过程或结果无不良影响。垂体腺瘤患者怀孕并停用溴隐亭时，应在妊娠全程进行严密的监测。有泌乳素瘤明显增大的症状时(如头痛或视野缺损)，应考虑恢复溴隐亭治疗或进行外科手术。

3. 溴隐亭可抑制泌乳。因此，除非医疗所必需，溴隐亭不应用于正在哺乳的妇女。

4. 不推荐用溴隐亭作为预防或减轻产后乳房胀痛的常规治疗，因为产后乳房胀痛能通过单纯的止痛剂或支持治疗获得足够的疗效。



【儿童用药】



1. 儿科(11-17岁)用药

   （1）溴隐亭治疗11-17岁泌乳素瘤儿科患者的安全性和有效性得到了成年良好对照临床试验和11-17岁年龄段儿科患者有限临床数据的支持。包括上市后不良事件报导在内的其它临床经验报告都没有发现成人和青少年或儿童之间存在耐受性差异。但不能排除一些较年轻的个体对该药有更大的敏感性，因此建议儿科患者在服药剂量的递增期应特别谨慎。

   （2）对于本说明书中列出的其他适应症，本品用于儿科患者治疗的安全性和有效性尚未确立。



【老年用药】



1. 本品的临床研究，由于65岁及其以上的受试者没有足够的数目，因此不能确定老年患者的反应与较年轻的受试者是否不同。然而，包括上市后不良事件报道在内的其它临床经验报告都没有发现老年患者与较年轻患者在药物反应和耐受性上的不同。

2. 尽管没有观察到老年患者服用本品后的功效和不良反应情况的变化，一些老年个体对药物的高度敏感性仍不能被绝对地排除。一般而言，老年患者的剂量选择应当谨慎，从最低的剂量开始，对这一人群用药应考虑到肝、肾、心脏功能下降的可能性更大以及伴随的肌病或其它的药物治疗。



特殊人群用药：



1. 老年人

   （1）目前尚无证据显示，在老年患者中，溴隐亭的药代动力学特性或耐受性会有改变。



2. 肝功能损害

   （1）但在肝功能损害的患者中，其清除可能会减慢，血药浓度可能会升高，必要时需调整剂量。



3. 肾功能损害

   （1）肾功能损害患者的药代动力学还未评价。原药及代谢物大多数通过肝脏代谢，只有约6%通过肾脏清除。因此，肾功能损害的患者影响较小。