戈沙妥珠单抗详细说明书

【药物名称】

通用名称：Trodelvy 拓达维

中文名称：赛妥珠单抗 戈沙妥珠单抗

英文名称：sacituzumab govitecan-hziy injection

【生产企业】：吉利德科学（Gilead Sciences）

【规格】：180mg/剂

【性状】：

无菌、无防腐剂的灰白色至淡黄色冻干粉末，静脉滴注用，装于50ml透明玻璃单剂量瓶中，配有橡胶塞、并用铝制翻盖进行卷曲密封。

【适应症】

本品用于既往至少接受过2种系统治疗(其中至少1种治疗针对转移性疾病)的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。
 推荐剂量和给药方案
     本品的推荐剂量为10mg/kg，每21天为一个治疗周期，在第1天和第8天静脉输注，持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。本品给药剂量不得超过10mg/kg。
     本品仅可通过静脉输注给药，不得通过静脉推注给药。
     首次输注：输注时间应持续3小时。在输注过程中和输注结束后至少30分钟观察患者是否出现输液反应。
    后续输注：如果之前的输注可耐受，则输注时间可以为1-2小时。在输注过程中观察患者是否出现输液反应，并在输注结束后观察至少30分钟。
【禁忌症】

对本药任何成分过敏患者禁用。

【不良反应】

常见的不良反应有：疲倦；红细胞计数减少；脱发；便秘；皮疹；食欲减少；胃区(腹部)疼痛等。

本药可造成严重的不良反应，如：

1. 中性粒细胞减少，症状可能有：发烧、寒冷、咳嗽、呼吸急促、小便时灼痛或疼痛

2. 严重腹泻

3. 严重和危及生命的过敏反应：脸、嘴唇、舌头或喉咙的肿胀；荨麻疹；皮肤出现皮疹或潮红；呼吸困难或气喘；头晕、感觉虚弱或昏厥；发冷或颤抖发冷；发烧等。

4. 恶心、呕吐

【治疗效果】

晚期乳腺癌

临床试验数据：依据《柳叶刀》期刊公布的3期临床试验TROPiCS-02的研究结果，戈沙妥珠单抗在治疗激素受体阳性且HER2阴性的晚期乳腺癌患者中展现出了显著的临床效益。与接受化疗的患者相比，戈沙妥珠单抗治疗组患者的平均总生存期从11.2个月延长至14.4个月，增加了3.2个月。同时，戈沙妥珠单抗组的客观缓解率也高于化疗组，分别为21%和14%。

适用人群：戈沙妥珠单抗特别适用于那些已经接受过多种治疗方案（涵盖内分泌治疗、化疗以及CDK4/6抑制剂等）但疾病仍持续进展的晚期乳腺癌患者。

晚期小细胞肺癌

临床试验数据：根据2期临床试验TROPiCS-03的结果，戈沙妥珠单抗在治疗接受过铂类化疗后疾病仍然进展的晚期小细胞肺癌患者中表现出了良好的疗效。在纳入研究的43名患者中，有18名患者的肿瘤体积显著减小，疾病控制率高达83.7%，且平均肿瘤控制时间达到了4.7个月。

适用人群：戈沙妥珠单抗适用于铂类化疗耐药后的晚期小细胞肺癌患者群体。

三阴性乳腺癌

临床试验数据：多个临床试验数据显示，戈沙妥珠单抗在治疗三阴性乳腺癌方面具有显著效果。它能显著延长患者的无进展生存期和总体生存期，中位无进展生存期可延长至5.6个月，而总体生存期则可达到12.1个月。

适用人群：戈沙妥珠单抗主要适用于那些已经接受过多种治疗方案但病情仍然未得到控制的三阴性乳腺癌患者。

【注意事项】

中性粒细胞减少症
    本品可导致发生严重或危及生命的中性粒细胞减少症。如果在治疗周期的第1天，中性粒细胞绝对计数低于1500/mm3，或在治疗周期的第8天中性粒细胞计数低于1000/mm3，应暂停给药。发生中性粒细胞减少症发热时应暂停给药。

腹泻
    本品可引起重度腹泻。在计划给药时，如果出现3-4级腹泻，则应暂停本品，并在恢复至≤1级后重新开始治疗。

超敏反应
    本品可导致出现重度和危及生命的超敏反应。在本品临床试验中曾观察到速发过敏反应。
    给药后24小时内，37%(151/408)接受本品治疗的患者发生了超敏反应。本品治疗患者中有1%(6/408)发生了3-4级超敏反应。导致终止本品治疗的超敏反应的发生率为1%(3/408)。
恶心和呕吐
    本品可导致恶心呕吐。接受本品治疗的mTNBC患者中，有69%(74/108)的患者发生恶心，有6%(7/108)的患者发生了3级恶心。在接受本品治疗的所有患者中，有69%(281/408)的患者发生了恶心，有5%(2/408)的患者发生了3级恶心。
胚胎-胎儿毒性
    妊娠女性接受本品给药时，根据本品的作用机制，可能致畸和/或导致胚胎-胎儿死亡。本品含有遗传毒性成分SN-38，对快速分裂的细胞具有毒性。应告知孕妇和育龄期女性本品对胎儿的潜在风险。建议育龄期女性患者在接受本品治疗期间及末次给药后6个月内采取有效的避孕措施。建议男性患者(其女性伴侣为育龄期女性)在接受本品治疗期间及末次给药后3个月内采取有效的避孕措施。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠

风险总结
    妊娠女性接受本品给药时，基于本品的作用机制，可能致畸和/或导致胚胎-胎儿死亡。目前尚无可用的妊娠女性数据，故无法获知药物相关风险。告知孕妇和育龄期女性本品对胎儿的潜在风险。
数据

动物数据
    未开展过戈沙妥珠单抗的生殖和发育毒理学研究。
哺乳
 风险总结
    目前尚未得知戈沙妥珠单抗或SN-38是否存在于母乳中，以及对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁生成的影响。鉴于母乳喂养婴儿可能会因本品发生严重不良反应，建议哺乳期妇女在本品治疗期间及末次给药后1个月内不要哺乳。
育龄期女性和男性
 妊娠试验
    在开始本品治疗之前，核查育龄期女性的妊娠状态。
 避孕
女性
    孕妇使用本品可能会对胎儿造成伤害。建议育龄期女性患者在接受本品治疗期间及末次给药后6个月内采取有效的避孕措施。
男性
    由于可能存在遗传毒性，建议男性患者(伴侣为育龄期女性)在本品治疗期间和末次给药后3个月内采取有效的避孕措施。
不育
女性
    根据动物研究结果，本品可能会损害育龄期女性的生育力。

【儿童用药】

尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。

【老年用药】

在接受本品治疗的患者中，18%(19/108)的mTNBC患者和35%(144/408)的所有患者年龄≥65岁。老年患者与年轻患者中的安全性和有效性总体上不存在差异。

【药物相互作用】

其他药物对本品的影响
UGT1A1抑制剂
    本品与UGT1A1抑制剂同时给药可能会增加SN-38的系统暴露量，从而导致不良反应的发生率增加。避免UGT1A1抑制剂与本品联用。
UGT1A1诱导剂
    在同时接受UGT1A1酶诱导剂的患者中，SN-38的暴露量可能显著降低。避免UGT1A1诱导剂与本品联用。

【药物过量】

在一项临床试验中，给予预设的高达18mg/kg剂量本品(约为最高推荐剂量10mg/kg的1.8倍)，观察到重度中性粒细胞减少症的发生率较高。

【药理毒理】

药理作用

    戈沙妥珠单抗是一种靶向Trop-2的抗体偶联药物。hRS7 IgGκ是一种识别Trop-2的人源化单克隆抗体，小分子SN-38是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，通过连接子与抗体共价连接。药理学数据表明戈沙妥珠单抗与表达Trop-2的癌细胞结合，内吞后连接子水解，释放SN-38。SN-38与拓扑异构酶Ⅰ相互作用，阻止拓扑异构酶Ⅰ诱导的单链断裂重新连接，由此产生的DNA损伤可导致细胞凋亡和细胞死亡。戈沙妥珠单抗可抑制三阴性乳腺癌小鼠异种移植瘤模型的肿瘤生长。

毒理研究

遗传毒性

SN-38  Ames试验结果为阴性，体外哺乳动物细胞微核试验结果阳性。

生殖毒性

    尚未开展戈沙妥珠单抗的生育力研究。食蟹猴重复给药毒性试验中，食蟹猴于第1天和第4天静脉注射戈沙妥珠单抗，在≥60mg/kg剂量(根据公斤体重剂量，≥人体推荐剂量10mg/kg的6倍)下可导致子宫内膜萎缩、子宫出血、卵巢卵泡闭锁增加，以及阴道上皮细胞萎缩。

致癌性

    尚未开展戈沙妥珠单抗的致癌性研究。

【药代动力学】

分布

    基于群体药代动力学分析，戈沙安珠单抗的中央室分布容积为2.96L。

清除

    戈沙妥珠单抗和游离SN-38的平均半衰期分别为15.3和19.7小时。基于群体药代动力学分析，戈沙妥珠单抗的清除率为0.14 L/h。

代谢

    尚未进行戈沙妥珠单抗代谢研究。SN-38(戈沙妥珠单抗的小分子部分)通过UGT1A1代谢。在患者的血清中可检出SN-38的葡糖苷酸代谢物(SN-38G)。

特殊人群

    在接受本品治疗的患者(n=57)中进行的药代动力学分析未发现年龄、人种或轻度肾损害对戈沙妥珠单抗药代动力学有影响。已知SN-38(戈沙妥珠单抗的小分子部分)极小部分通过肾脏排泄。无中度或重度肾损害或终末期肾病(CrCl≤15mL/min)患者中戈沙妥珠单抗的药代动力学数据。

    在轻度肝损害患者(胆红素≤ULN且AST＞ULN，或胆红素在＞1.0ULN至≤1.5ULN之间，无论AST的水平；n=12)中，本品暴露量与肝功能正常患者(胆红素或AST＜ULN；n=45)相似。

    尚不清楚戈沙妥珠单抗在中度或重度肝损害患者中的暴露量，由于肝脏UGT1A1活性降低，这些患者的SN-38暴露量可能升高。

药物相互作用研究

    未对戈沙妥珠单抗或其组分进行药物相互作用研究。UGT1A1的抑制剂或诱导剂预计分别会增加或减少SN-38的暴露量(参见[药物相互作用])。

遗传药理学

SN-39 经UGT1A1代谢。UGT1A1基因的遗传变异体如UGT1A1*28等位基因导致UGT1A1酶活性降低。UGT1A1*28等位基因纯合子个体在使用本品后发生中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症和贫血的风险增加(参见[注意事项])。约20%的黑人或非裔美国人、10%的白人和2%的东亚人为UGT1A1*28等位基因纯合子个体，此外某些人群中可能存在其他非UGT1A1*28型的等位基因功能降低。

【临床试验】

IMMU-132-01(NCT01631552)
    IMMU-132-01为一项全球多中心、单臂试验，评价本品的疗效，研究入组了108例既往接受过至少2种系统性治疗的mTNBC患者，排除了巨大肿块(定义为肿块＞7cm)的患者和已知有Gilbert病的患者，无需接受高剂量类固醇(＞20mg泼尼松或等效药物)治疗至少4周的脑转移患者则符合入组要求。
    每21天为一个治疗周期，患者在第1天和第8天接受本品10mg/kg静脉给药，持续接受本品治疗，直至疾病进展或对治疗不耐受。患者每8周进行一次肿瘤成像，直至出现需要终止治疗的疾病进展。在初次部分或完全缓解后4-6周进行确证性CT/MRI扫描。主要疗效终点指标为研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间。
    中位年龄为55(31-80)岁，87%的患者＜65岁，大多数患者为女性(99%)和白人(76%)。进入研究时，所有患者的ECOG体能状态评分均为0(29%)或1(71%)。76%的患者有内脏转移，42%有肝转移，56%有肺/胸膜转移，2%患有脑转移。12例患者(11%)在初次诊断时即为Ⅳ期疾病。
    既往接受针对转移性疾病系统治疗的中位数为3(2-10)。在转移性背景下，既往接受的化疗包括卡铂或顺铂(69%)、吉西他滨(55%)、紫杉醇或多西他赛(53%)、卡培他滨(51%)、艾立布林(45%)、多柔比星(24%)、长春瑞滨(16%)、环磷酰胺(19%)和伊沙匹隆(8%)。
    总体而言，98%的患者既往接受过紫杉类药物，86%的患者既往在(新)辅助治疗或转移性背景下接受过蔥环类药物。

【贮藏】：

连同原剂量瓶保存在2°C到8°C(36°F到46°F)的冰箱中，置于原装纸箱中以避光，直至重组。请勿冷冻或摇晃。