注射用维迪西妥单抗详细说明书

【药品名称】

通用名称:注射用维迪西妥单抗

商品名称:爱地希

英文名称:Disitamab Vedotin For Injection

【生产企业】荣昌生物制药

【规格】 60mg/支

【成份】

活性成份:维迪西妥单抗是一种抗体药物偶联剂，药物结构包括三部分:(1)抗人表皮生长因子受体2胞外区(HER2ECD)抗体:(2)连接子(MC-V1-Cit-PAB,Linker):(3)细胞毒素单甲基澳瑞他汀E(MonomethylAuristatinE.MMAE)。

辅料:盐酸组氨酸、甘露醇、蔗糖、聚山梨酯 80、氢氧化钠

【性状】本品为白色至淡黄色疏松体，复溶后为无色至淡黄色澄明液体。

【适应症】

本品适用于至少接受过2个系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的患者，HER2过表达定义为HER2免疫组织化学检查结果为2+或3+。

本品适用于既往接受过含铂化疗且HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者，HER2 过表达定义为 HER2 免疫组织化学检查结果为 2+ 或 3+。

【用法用量】

推荐剂量

胃癌患者：2.5 mg/kg，每两周一次，静脉滴注，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

尿路上皮癌患者：2.0 mg/kg，每两周一次，静脉滴注，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

特殊人群剂量说明

肝功能损伤：轻度肝功能损害患者无需进行剂量调整。

肾功能损伤：轻、中度肾功能损害患者无需进行剂量调整。

老年人：≥65 岁老年患者剂量无需调整。

儿童：尚无本品用于18岁以下儿童和青少年的临床研究资料。

【不良反应】

最常见的不良反应为转氨酶升高(55.8%)、白细胞计数降低(53.8%)、脱发(51.8%)、中性粒细胞计数降低(49.5%)、乏力(45.9%)、感觉减退(41.9%)、贫血(32.5%)、恶心(32.0%)、食欲减退(25.1%)、体重降低(20.8%)。报告的大多数不良反应的严重程度为1-2级。14.5%的患者在注射用维迪西妥单抗单药治疗后报告了严重不良反应，最常见的严重不良反应为肝功能异常(2.0%)、中性粒细胞计数降低(2.0%)、肠梗阻(1.5%)、乏力(1.5%)、感觉减退(1.3%)、白细胞计数降低(1.0%)。

【禁忌】

对本说明书【成份】项下的活性成份或辅料过敏者禁用。

【注意事项】
血液学异常

接受本品治疗的患者有血液学异常的病例报道，主要为白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低或贫血，可导致3级或4级血液学异常不良反。接受本品治疗过程中少数患者可能会继发血液学异常相关的感染。

转氨酶升高

接受本品治疗的患者可能会发生转氨酶升高，包括天门冬氨酸氨基转移酶升高，丙氨酸氨基转移酶升高，并有3级或4级的转氨酶升高的病例报道。在每次接受本品治疗之前，或有临床指征时，应当监测患者的肝功能指标。出现转氨酶升高时，应当根据其严重程度进行剂量调整，并给予对症治疗。

感觉异常

接受本品治疗的患者有感觉异常的病例报道,主要表现为感觉减退(麻木),部位多见于手、足周围神经病,主要为感觉周围神经病。治疗期间应当监测患者是否有新发或加重的感觉异常症状和体征。若发生2级或者3级新发或加重的感觉异常,考虑暂停给药、降低剂量或终止本品治疗,并给予对症治疗。

输液相关反应和超敏反应

尚未在因输液相关反应或超敏反应而终止本品治疗的患者中进行研究:因此，不建议此类患者接受本品治疗。

输液相关反应、超敏反应可表现为以下一种或多种症状:潮红、寒战、发热、呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛和心动过速等。

接受本品治疗的患者中可能会发生输液相关反应、超敏反应。在给药前，应询问患者相关病史、既往过敏性疾病、特异性过敏体质及合并治疗，来评估患者发生输液相关反应及超敏反应的风险。用药期间应密切监测患者，尤其是输液期间和输液后1小时。使用本品时，需确保已配备治疗此类反应的药物和抢救设备，保证患者能够得到及时和适当治疗。

如果发生输液相关反应，应立即中断输液，并采取适当的治疗。

如果发生速发过敏反应，则应立即并永久终止使用本品，并进行适当的治疗。

生殖毒性

基于动物试验结果，本品可能对男性生殖系统、胚胎-胎儿发育具有潜在毒性。

女性患者在开始接受本品治疗前，应当进行妊娠检查。建议有生育可能的女性患者在治疗过程中以及治疗结束后的至少180天内，使用适当的方法避孕。建议配偶有生育可能的男性患者在治疗过程中以及治疗结束后的至少180天内，使用适当的方法避孕。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
避孕措施

建议有生育能力的女性或男性患者的配偶在本品开始治疗前进行妊娠试验(可选)。在使用本品治疗期间以及末次给药后至少180天内，有生育能力的女性或男性患者的配偶应采取有效的避孕措施;有生育能力的男性在本品治疗期间以及末次给药后至少180天内采取有效避孕措施。

孕妇

尚无妊娠女性使用本品的临床数据。如果在怀孕期间使用这种药物，或者使用这种药物期间怀孕，那么医生应告知患者这对胎儿的潜在危害。

生育力

尚无本品对人类生育力影响的相关临床数据。

本品未进行非临床生育力研究，本品小分子部分为微管抑制剂MMAE,可能具有致畸性和潜在胚胎毒性。

哺乳期妇女

尚未明确本品及其代谢产物是否经人乳汁分泌。无法排除对母乳喂养的婴儿造成影响。建议在使用本品的过程中停止母乳喂养或应在充分评估药物对哺乳期妇女的重要性后，决定是否停止哺乳或停止用药。

【儿童用药】

尚未确立本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性。

【老年用药】

有效性和安全性与整体人群相比未见明显差异。

【药物相互作用】

尚未在患者中正式开展本品的药物与药物之间的相互作用研究。为了表征游离MMAE的潜在的药物-药物间相互作用，下文将介绍另一种用同一种细胞毒素MMAE偶联而成的ADC药物的药物-药物相互作用研究结果。

其他药物对注射用维迪西妥单抗的影响:

细胞色素P4503A4酶强效抑制剂:

其他偶联MMAE的ADC药物与酮康唑(一种CYP3A4的强效抑制剂)合并使用时将使游离 MMAE 的暴露量增加，表现为C…增加 25%,AUC增加 34%;对 ADC的暴露量无影响。推测本品与 CYP3A4 强效抑制剂合用时，对游离 MMAE及结合抗体暴露量的影响与该 ADC药物相同。

CYP3A4强效诱导剂:

其他偶联MMAE的ADC药物与利福平(一种CYP3A4的强效诱导剂)合并使用时将使游离 MMAE 的暴露量降低，表现为C降低 44%，AUC 降低 46%;对 ADC的暴露量无影响。推测本品与 CYP3A4 强效诱导剂合用时，对游离MMAE及结合抗体暴露量的影响与该ADC药物相同。注射用维迪西妥单抗对其他药物的影响:

CYP3A4的底物:

其他偶联MMAE的ADC药物与咪达唑仑(一种CYP3A4的敏感底物)合并使用时并不会影响咪达唑仑暴露量。推测本品也不会影响经 CYP3A4 酶代谢的药物的暴露量。

【药理毒理】

药理作用

维迪西妥单抗是一种新型的靶向HER2的抗体偶联药物(ADC)，由重组的人源化HER2IgG1单克隆抗体通过连接子与微管抑制剂 MMAE 偶联而成。维迪西妥单抗的抗体部分结合至细胞表面HER2的胞外结构域后，ADC复合物经细胞内吞并转运到溶酶体，连接子经酶切后释放出微管抑制剂MMAE，破坏细胞内微管网络，导致有丝分裂细胞周期停止和细胞凋亡。此外，体外研究显示，维迪西妥单抗可抑制 HER2 受体信号，并具有抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC)作用。

毒理研究

遗传毒性:

维迪西妥单抗小分子部分为微管抑制剂MMAE。MMAE体外 Ames 试验及 L5178Y 小鼠淋巴瘤突变试验为阴性，大鼠体内骨髓微核试验为阳性。

生殖毒性:

尚未开展维迪西妥单抗的生育力研究和胚胎-胎仔发育研究。大鼠12周重复给药毒性试验中，每2周1次静脉注射维迪西妥单抗，给药剂量26mg/kg时，可见睾丸及附睾萎缩，6周恢复期后未见完全恢复。小分子部分为 MMAE的 ADC药物的文献资料显示，妊娠大鼠给予CD30-MMAE可见胚胎-胎仔毒性，包括早期吸收与着床后丢失增加，和外观畸形(即脐疝和后肢转位异常)。

致癌性:

尚未进行维迪西妥单抗或 MMAE 的致癌性研究

【药代动力学】
吸收

注射用维迪西妥单抗静脉滴注给药后，血清中药物浓度迅速升高，结合抗体和总抗体浓度在滴注结束前后达峰，而血清中游离MMAE的浓度在滴注结束后约2天达峰。结合型抗体、总抗体和游离 MMAE 的峰浓度呈剂量依赖性。

分布

稳态时，总抗体平均表观分布容积为72.09-87.18mlkg，结合抗体的表观分布容积为124.71-340.81mlkg。根据群体药代动力学结果估计MMAE中央室和外周室表观分布容积(VMc和VMp)分别为29.0L和59.3L。

代谢

在临床研究中，血清中游离MMAE暴露量一直处于较低水平。MMAE是细胞色素P4503A4的底物，也可能是细胞色素 P450 2D6的底物。体外研究数据表明，MMAE主要经细胞色素 P4503A4/5 代谢。

消除

患者接受2.0mg/kg(Q2W)和2.5 mg/kg(Q2W)剂量单次给药后,血清中结合抗体的清除率分别为2.80±0.65m/hkg和 2.36±0.16 m/hkg，半衰期分别为33.07±11.66h和45.69±17.62h;游离MMAE 的半衰期分别为66.51±45.12h和63.97±17.59h。2.0mgkg(Q2W)剂量组和 2.5mg/kg(Q2W)剂量组的受试者多次用药后血清中结合抗体的蓄积比率Rac和 Rawvg的中位值均接近1.0，多次给药后未观察到结合型抗体的蓄积。同时，多次给药后也未见血清中游离MMAE的落积。

【临床试验】
尿路上皮癌C005

C005研究是一项在既往接受至少一线系统化疗失败目HER2过表达(定义为HER2免疫组织化学检查结果为2+或 3+)、局部晚期或转移性尿路上皮癌(包括膀胱、输尿管、肾孟及尿道来源)患者中开展的开放性、多中心、单臂Ⅱ期临床试验。入组患者均为中心实验室确认的 HER2 过表达的无法手术切除的局部进展或转移性尿路上皮癌，ECOG评分 0-2，既往未接受过同类型 ADC产品治疗;除外癌性脑膜炎、严重心脏疾病、未稳定的脑转移患者以及有严重的、无法控制的其他伴随疾病的患者。

研究 C009

C009研究是一项在既往至少接受过铂类、吉西他滨及紫杉类药物治疗失败且HER2过表达(定义为HER2免疫组织化学检查结果为2+或3+)，局部晚期或转移性尿路上皮癌(包括膀胱、输尿管、肾盂及尿道来源)患者中开展的开放性、多中心、单臂Ⅱ期临床试验。入组患者均为中心实验室确认的 HER2过表达的无法手术切除的局部进展或转移性尿路上皮癌，ECOG评分0-1，既往未接受过同类型ADC产品治疗;除外瘟性脑膜炎、未稳定的脑转移患者、严重心脏疾病、以及有严重的、无法控制的其他伴随疾病的患者。

胃癌(包括胃食管结合部腺癌):研究C008

C008研究为一项在至少接受过2个系统化疗的HER2过表达(定义为HER2免疫组织化学检查结果为2-或 3+)局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者中开展的开放性、多中心、单臂Ⅱ期临床试验。研究主要终点为IRC根据 RECIST1.1标准评估的客观缓解率(ORR)，次要研究终点为研究者评价的 ORR、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、缓解持续时间(DOR)、肿瘤进展时间(TTP)、疾病控制率(DCR)安全性指标为不良事件等。

【贮藏】

于 2~8℃避光保存和运输。

本品适用于至少接受过2个系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的患者，HER2过表达定义为HER2免疫组织化学检查结果为2+或3+。

本品适用于既往接受过含铂化疗且HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者，HER2 过表达定义为 HER2 免疫组织化学检查结果为 2+ 或 3+。

最常见的不良反应为转氨酶升高(55.8%)、白细胞计数降低(53.8%)、脱发(51.8%)、中性粒细胞计数降低(49.5%)、乏力(45.9%)、感觉减退(41.9%)、贫血(32.5%)、恶心(32.0%)、食欲减退(25.1%)、体重降低(20.8%)。报告的大多数不良反应的严重程度为1-2级。14.5%的患者在注射用维迪西妥单抗单药治疗后报告了严重不良反应，最常见的严重不良反应为肝功能异常(2.0%)、中性粒细胞计数降低(2.0%)、肠梗阻(1.5%)、乏力(1.5%)、感觉减退(1.3%)、白细胞计数降低(1.0%)。

推荐剂量

胃癌患者：2.5 mg/kg，每两周一次，静脉滴注，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

尿路上皮癌患者：2.0 mg/kg，每两周一次，静脉滴注，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

特殊人群剂量说明

肝功能损伤：轻度肝功能损害患者无需进行剂量调整。

肾功能损伤：轻、中度肾功能损害患者无需进行剂量调整。

老年人：≥65 岁老年患者剂量无需调整。

儿童：尚无本品用于18岁以下儿童和青少年的临床研究资料。

血液学异常

接受本品治疗的患者有血液学异常的病例报道，主要为白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低或贫血，可导致3级或4级血液学异常不良反。接受本品治疗过程中少数患者可能会继发血液学异常相关的感染。

转氨酶升高

接受本品治疗的患者可能会发生转氨酶升高，包括天门冬氨酸氨基转移酶升高，丙氨酸氨基转移酶升高，并有3级或4级的转氨酶升高的病例报道。在每次接受本品治疗之前，或有临床指征时，应当监测患者的肝功能指标。出现转氨酶升高时，应当根据其严重程度进行剂量调整，并给予对症治疗。

感觉异常

接受本品治疗的患者有感觉异常的病例报道,主要表现为感觉减退(麻木),部位多见于手、足周围神经病,主要为感觉周围神经病。治疗期间应当监测患者是否有新发或加重的感觉异常症状和体征。若发生2级或者3级新发或加重的感觉异常,考虑暂停给药、降低剂量或终止本品治疗,并给予对症治疗。

输液相关反应和超敏反应

尚未在因输液相关反应或超敏反应而终止本品治疗的患者中进行研究:因此，不建议此类患者接受本品治疗。

输液相关反应、超敏反应可表现为以下一种或多种症状:潮红、寒战、发热、呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛和心动过速等。

接受本品治疗的患者中可能会发生输液相关反应、超敏反应。在给药前，应询问患者相关病史、既往过敏性疾病、特异性过敏体质及合并治疗，来评估患者发生输液相关反应及超敏反应的风险。用药期间应密切监测患者，尤其是输液期间和输液后1小时。使用本品时，需确保已配备治疗此类反应的药物和抢救设备，保证患者能够得到及时和适当治疗。

如果发生输液相关反应，应立即中断输液，并采取适当的治疗。

如果发生速发过敏反应，则应立即并永久终止使用本品，并进行适当的治疗。

生殖毒性

基于动物试验结果，本品可能对男性生殖系统、胚胎-胎儿发育具有潜在毒性。

女性患者在开始接受本品治疗前，应当进行妊娠检查。建议有生育可能的女性患者在治疗过程中以及治疗结束后的至少180天内，使用适当的方法避孕。建议配偶有生育可能的男性患者在治疗过程中以及治疗结束后的至少180天内，使用适当的方法避孕。