塞替派详细说明书

通用名称：塞替派

商品名称：瑞航、Tepadina

英文名称：Thiotepa

生产厂家：Adienne

适应症和用法

用于治疗乳腺癌或卵巢腺癌。

用于控制继发于各种浆膜腔的弥漫性或局限性肿瘤性疾病的腔内积液。

用于治疗膀胱浅表状癌。

剂量和给药

TEPADINA 对 3 类 β-地中海贫血的推荐剂量是在同种异体 HSCT 前第 -6 天静脉注射两次，间隔约 12 小时，与大剂量白消安和环磷酰胺联合给药，每次 5 mg/kg。

TEPADINA 治疗乳腺或卵巢腺癌的推荐剂量为 0.3 至 0.4 mg/kg，静脉注射。

TEPADINA 治疗恶性心积液的推荐剂量为 0.6 至 0.8 mg/kg 腔内。

TEPADINA 治疗膀胱浅表状癌的推荐剂量为 60 毫克，通过导管将 30 至 60 mL 氯化钠注射到膀胱中。

剂型和强度

注射用：15 mg，单剂量小瓶中的冻干白色粉末用于重构。

注射剂：100 毫克，单剂量小瓶中的冻干白色粉末用于重构。

禁忌

对活性物质过敏

与活疫苗或减毒疫苗同时使用

不良反应

最常见的不良反应 （发生率 > 10%） 为中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、胆红素升高、粘膜炎、巨细胞病毒感染、出血、腹泻、血尿和皮疹。

上市后不良反应

血液和淋巴系统疾病：发热性骨髓再生障碍。

心脏疾病：心动过缓、充血性心力衰竭、心跳呼吸骤停、心包积液、心包炎、右心室肥大。

先天性、家族性和遗传性疾病：再生障碍性。

耳和迷路障碍：耳聋。

眼部疾病：失明、眼睑下垂、视水肿、斜视。

胃肠道疾病：腹水、吞咽困难、小肠结肠炎、胃炎、腭部疾病。

一般疾病和给药部位条件：设备相关感染、步态障碍、不适、多器官衰竭、疼痛。

肝胆疾病：肝肿大。

免疫系统疾病：骨髓移植排斥反应、免疫抑制。

感染和感染： 急性鼻窦炎、支气管肺曲霉菌病、念珠菌败血症、肠球菌感染、EB 病毒感染、败血症埃希菌、镰刀菌感染、胃肠炎、感染、下呼吸道感染真菌、下呼吸道感染病毒、副流感病毒感染、军团菌肺炎、回归热、呼吸道感染、败血症、感染性休克、葡萄球菌菌血症、葡萄球菌感染、全身性念珠菌、尿路感染。

受伤、中毒和手术并发症：血小板输注难治性、硬膜下血肿。

调查： 凝血功能异常，血红蛋白降低，克雷伯菌试验阳性，脑核磁共振成像异常，转氨酶升高，体重增加。

新陈代谢和营养障碍：低钠血症。

良性、恶性和未指定的肿瘤（包括 囊肿和息肉）：乳腺癌转移性、中枢神经系统淋巴瘤、白血病复发、淋巴瘤、恶性肿瘤进展、转移性肿瘤、移植后淋巴组织增生性疾病。

神经系统疾病：失语症、脑损伤、延髓麻痹、中枢神经系统病变、脑微血管病、脑室扩张、脑血管意外、认知障碍、抽搐、协调异常、脑炎、脑病、偏瘫、肌张力减退、白质脑病、记忆障碍、运动功能障碍、神经毒性、四肢瘫痪、言语障碍、震颤、第七神经麻痹、白质病变。

精神疾病：谵妄、抑郁、迷失方向、自杀意念。

肾脏和泌尿系统疾病： 肾功能衰竭，肾病中毒。

呼吸系统、胸部和纵隔疾病：急性呼吸窘迫、误吸、呼吸困难、间质性肺病、肺部疾病、肺炎、肺动脉病、肺败血症、肺静脉闭塞性疾病、呼吸窘迫、呼吸衰竭、肺动脉高压。

皮肤和皮下组织疾病：Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症。

血管疾病：毛细血管渗漏综合征。



禁忌

TEPADINA 禁用于：

对噻替哌严重过敏的患者

与活疫苗或减毒疫苗同时使用。

警告和注意事项

 骨髓抑制

在 3 类 β-地中海贫血的准备方案中，高剂量 TEPADINA 与推荐剂量和时间表的其他化疗一起治疗的结果是所有患者都发生严重的骨髓抑制。如果没有干细胞供体，请勿开始制备方案。监测全血细胞计数，并为感染、贫血和血小板减少症提供支持性护理，直到造血功能充分恢复。

对于接受 TEPADINA 治疗乳腺癌、卵巢腺癌、恶性积液和膀胱浅状癌的患者，如果骨髓因先前的放疗或化疗而受到损害，或者正在从化疗中恢复，TEPADINA 严重骨髓抑制的风险可能会增加。在用 TEPADINA 治疗过程中定期进行全血细胞计数。为感染、出血和症状性贫血提供支持性护理。

超敏反应

TEPADINA 给药后发生了临床上显着的超敏反应，包括过敏反应。如果发生过敏或其他有临床意义的过敏反应，请停止 TEPADINA 治疗，开始适当的治疗，并监测直到体征和症状消退。

皮肤毒性

TEPADINA 和/或其活性代谢物可能部分通过接受大剂量治疗的皮肤患者排泄。TEPADINA 治疗可能会导致皮肤变色、瘙痒、起泡、脱屑和脱皮，腹股沟、腋窝、皮肤褶皱、颈部区域和敷料下可能更严重。指导患者在服用 TEPADINA 后 48 小时内每天至少两次用水淋浴或沐浴。在 TEPADINA 给药后 48 小时内，每天至少更换两次封闭敷料并清洁覆盖的皮肤。治疗期间每天更换床单。

也可能发生与意外接触 TEPADINA 相关的皮肤反应。用肥皂和水彻底清洗皮肤，以防 TEPADINA 溶液接触到皮肤。如果 TEPADINA 与粘膜接触，请冲洗粘膜。

同时使用活疫苗和减毒疫苗

在免疫抑制作用消退之前，不要给接受 TEPADINA 治疗的患者接种活疫苗或减毒病毒或细菌疫苗。

肝静脉闭塞性疾病

肝静脉闭塞性疾病可能发生在接受大剂量TEPADINA联合白消安和环磷酰胺的患者中。在 BMT 第 +28 天之前，每天通过体格检查、血清转氨酶和胆红素进行监测，并为发生肝静脉闭塞性疾病的患者提供支持性护理。

中枢神经系统毒性

致命的脑病发生在接受高剂量噻替哌治疗的患者中。据报道，其他中枢神经系统毒性，如头痛、情感淡漠、精神运动迟缓、定向障碍、意识模糊、健忘症、幻觉、嗜睡、嗜睡、癫痫发作、昏迷、不当行为和健忘在大剂量噻替哌给药期间或给药后不久以剂量依赖性方式发生。在用推荐剂量的 TEPADINA 联合白消安和环磷酰胺治疗的儿科患者中，8% 的患者出现中枢神经系统毒性（癫痫发作和颅内出血）。不要超过TEPADINA的推荐剂量。如果发生严重或危及生命的中枢神经系统毒性，应停止服用 TEPADINA 并提供支持性护理。

致癌性

与许多烷化剂一样，据报道，噻替哌在用于实验动物时具有致癌性。致癌性在使用小鼠的研究中表现得最为明显，但有一些证据表明人类具有致癌性。使用 TEPADINA 会增加继发性恶性肿瘤的风险。

胚胎-胎儿毒性

根据作用机制和在动物中的发现，TEPADINA 给药给孕妇时可造成胎儿伤害。没有关于孕妇 TEPADINA 的充分和良好对照的研究。通过腹膜内 （IP） 途径给药的噻替哌在小鼠中具有致畸性，剂量为 ≥ 1 mg/kg （3.2 mg/m 2），比最大推荐人类治疗剂量 （0.8 mg/kg，27 mg/m 2） 低约 8 倍，基于体表面积。通过 IP 途径给药的噻替哌在大鼠中具有致畸性，剂量为 ≥ 3 mg/kg （21 mg/m 2），大约等于基于体表面积的最大推荐人治疗剂量。硫代哌对兔胎儿的剂量为 3 mg/kg （41 mg/m 2），大约是基于体表面积的最大推荐人类治疗剂量的两倍。

告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议具有生育潜力的女性在治疗后至少 6 个月内使用 TEPADINA 治疗期间和治疗后使用高效避孕措施。建议具有生殖潜力的男性在治疗后至少 1 年内使用 TEPADINA 治疗期间和治疗后使用有效的避孕措施。

药物相互作用

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细胞色素 CYP3A 抑制剂和诱导剂的作用

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体外研究表明，噻替哌被 CYP3A4 和 CYP2B6 代谢为其活性代谢物 TEPA。避免强效 CYP3A4 抑制剂（例如伊曲康唑、克拉霉素、利托那韦）和强效 CYP3A4 诱导剂（例如利福平、苯妥英钠）与 TEPADINA 联合给药，因为对疗效和毒性有潜在影响。考虑没有或极小可能抑制或诱导 CYP3A4 的替代药物。如果无法避免同时使用强 CYP3A4 调节剂，请密切监测药物不良反应。

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TEPADINA 对细胞色素 CYP2B6 底物的影响

体外研究表明，噻替哌抑制 CYP2B6。TEPADINA 可能会增加患者对作为 CYP2B6 底物的药物的暴露;然而，这种体外相互作用的临床相关性尚不清楚。

在患者中施用噻替哌和环磷酰胺可降低环磷酰胺向活性代谢物 4-羟基环磷酰胺的转化;与静脉注射环磷酰胺后施用硫替哌相比，在静脉注射环磷酰胺前 1.5 小时施用硫替哌时，该效应似乎依赖于序列，向 4-羟基环磷酰胺的转化减少更大。4-羟基环磷酰胺水平的降低可能会降低环磷酰胺治疗的疗效。

用于特定人群

怀孕

风险总结

根据动物的发现和药物的作用机制，TEPADINA在给予孕妇时可造成胎儿伤害。关于孕妇使用 TEPADINA 的有限可用数据不足以告知严重出生缺陷和流产的药物相关风险。在动物生殖研究中，在器官发生过程中向怀孕大鼠和兔施用噻替哌产生致畸作用（胚胎发育的改变，胎儿骨骼系统的异常），剂量分别约为最大推荐人类每日剂量的 0.125 倍和 1 倍，以 mg/m 2 为基础。噻替哌对兔子胎儿的致命性约为基于体表面积的最大推荐人类治疗剂量的 2 倍 [见数据]。在给孕妇开 TEPADINA 处方时，请考虑 TEPADINA 对母亲的益处和风险，以及对胎儿的可能风险。

指定人群的严重出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的妊娠中严重出生缺陷和流产的估计背景风险分别为 2-4% 和 15-20%。

数据

动物数据

通过 IP 途径在小鼠中以 ≥ 1 mg/kg （3.2 mg/m 2） 的剂量给予噻替哌，比基于体表面积的最大推荐人类治疗剂量低约 8 倍，在大鼠中以 ≥ 3 mg/kg （21 mg/m 2） 的剂量给药，大约
等于基于体表面积的最大推荐人体治疗剂量， 导致各种畸形，
包括神经管缺陷、脐膨出、肾发育不全、耳锁 ANI、肢体和手指缺陷、腭裂、小颌畸形、颅骨、椎骨和肋骨的其他
骨骼异常，以及骨骼骨化减少。噻替哌对兔胎儿是致命的，
剂量为 3 mg/kg （41 mg/m 2），大约是基于体表面积
的最大推荐人类治疗剂量的 2 倍。

哺乳期

风险总结

没有关于母乳中存在噻替哌、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的信息。

由于可能发生严重不良反应，包括动物研究中显示噻替哌的潜在致瘤性，建议患者在 TEPADINA 治疗期间不要母乳喂养。

具有生殖潜力的雌性和雄性

妊娠检测

TEPADINA 在给怀孕女性服用时会导致胎儿伤害。在开始 TEPADINA 治疗之前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。

避孕

女性

建议具有生殖潜力的女性在 TEPADINA 治疗期间和最后一次 TEPADINA 给药后至少 6 个月内避免怀孕。建议女性立即报告怀孕。

男性

TEPADINA 可能会损害精子和睾丸组织，导致可能的遗传异常。具有生殖潜力的女性性伴侣的男性应在 TEPADINA 治疗期间和最后一剂 TEPADINA 后至少 1 年内使用有效的避孕措施。

不孕症

根据非临床发现，TEPADINA 治疗可能会损害男性和女性的生育能力。在治疗开始前告知男性患者保存精子的可能。

儿科使用

TEPADINA 预防接受同种异体 HSCT 治疗 3 级 β-地中海贫血的儿科患者移植物排斥反应的安全性和有效性在一项前瞻性研究和一项回顾性研究中确定 ，其中包括 1 名婴儿 （1 个月至 1 岁）、23 名儿童 （2 至 11 岁） 和 13 名青少年 （12 至 16 岁） 接受 TEPADINA 作为其准备方案的一部分。TEPADINA 在新生儿中的安全性和有效性尚未确定。

TEPADINA 治疗儿科患者乳腺癌、卵巢腺癌、恶性积液和膀胱浅表状癌的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

TEPADINA 作为 3 级 β-地中海贫血患者同种异体造血祖细胞（干细胞）细胞移植 （HSCT） 前的制备方案的安全性和有效性尚未在老年患者中确定。TEPADINA 针对该适应症的临床研究不包括 65 岁及以上的受试者。

TEPADINA 治疗乳腺癌、卵巢腺癌、恶性积液和膀胱浅表状癌的临床研究没有包括足够数量的 65 岁及以上的受试者来确定老年受试者的反应是否与年轻受试者不同，其他报告的临床经验尚未确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝、肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

肾功能损害

在中度 （肌酐清除率 （CLcr） 为 30 mL/min 至 59 mL/min） 肾功能损害的患者中，肾排泄减少可能导致血浆噻替哌和 TEPA 水平升高。这可能导致毒性增加。长期监测 TEPADINA 治疗后中度至重度 （CLcr < 30 mL/min） 肾功能损害患者的毒性体征和症状。

肝功能损害

噻替哌在肝脏中广泛代谢。中度（胆红素水平大于正常上限和任何 AST 的 1.5 倍至 3 倍）肝功能损害的患者可能具有噻替哌血浆水平升高。这可能会导致毒性。长期使用 TEPADINA 治疗后，监测中度至重度 （胆红素水平大于正常上限和任何 AST） 肝功能损害患者的毒性体征和症状。

过量

没有过量服用噻替哌的经验。过量情况下预计的最重要的不良反应是骨髓消融和全血细胞减少症 [见非临床毒理学 （13.2）]。没有已知的硫替哌解毒剂。密切监测血液学状况，并根据医学指征提供积极的支持措施。

临床药理学

作用机制

Thiotepa 是一种多功能型细胞毒性剂，在化学和药理学上与氮芥有关。噻替哌的拟放射作用被认为是通过释放乙烯亚胺自由基发生的，乙烯亚胺自由基与辐射一样，破坏了 DNA 的键。主要键断裂之一是由鸟嘌呤在 N-7 位的烷基化引发的，它切断了嘌呤碱基和糖之间的键并释放烷基化鸟嘌呤。

药代动力学

吸收

噻替哌在静脉输注后接近终末时达到最大浓度。

分配

噻替哌与血浆蛋白的结合约为 10% 至 20%。在儿科人群中以 5 mg/kg 的剂量在 3 小时内单次静脉输注 TEPADINA 后，噻替哌的平均分布容积 （% 变异系数） 为 30 L/m 2 （44%） 或 1.2 L/kg （47%）。在静脉推注或输注 20 mg 至 250 mg/m 2 的成人中，噻替哌的平均分布容积范围为 1.0 L/kg （30%） 至 1.9 L/kg （17%）。

消除

在儿科人群中以 5 mg/kg 的剂量单次静脉输注 TEPADINA 超过 3 小时后，噻替哌的估计平均 （% 变异系数） 清除率为 0.58 L/hr/kg （60%） 或 13.8 L/hr/m 2 （52%）。在儿科人群中，噻替哌的平均终末消除半衰期为 1.7 小时 （64%），其主要活性代谢物 N，N'，N''-三乙烯磷酰胺 （TEPA） 为 4 小时 （29%）。在静脉推注或输注 20 mg 至 250 mg/m 2 的成人中，噻替哌平均清除率范围为 14.6 L/hr/m 2 （23%） 至 27.9 L/hr/m 2 （69%）。在成年人群中，噻替哌的平均终末消除半衰期为 1.4 小时 （7%） 至 3.7 小时 （14%），TEPA 的平均终末消除半衰期为 4.9 小时至 17.6 小时 （20%）。

新陈代谢

噻替哌经历肝脏代谢。体外数据表明，CYP3A4 和 CYP2B6 可能负责噻替哌代谢为 TEPA，TEPA 是一种主要的活性代谢物。

排泄

在成人和儿童患者中，噻替哌的尿排泄占剂量的 2% 以下，TEPA 占剂量的 11% 或更少。

特定人群

肝功能损害

在轻度肝功能损害的儿科人群中，单次 TEPADINA 剂量 5 mg/kg 后硫替哌的清除率与在肝功能正常的患者中观察到的硫替哌清除率相似。

在两名患有中度肝功能损害的肝转移患者的肝转移患者中，硫磷酰胺每 2 天给药一次 7 mg/kg 的硫替哌暴露（通过曲线下面积 （AUC） 测量）增加了 1.6 倍和 1.8 倍，与一名肝功能正常的患者相比。 严重肝功能损害对噻替哌暴露的影响尚不清楚。

肾功能损害

与肾功能正常的患者暴露于硫替哌相比，一名中度肾功能不全患者 （CLcr = 38 mL/min） 服用多剂量 120 mg/m 2/天后，硫替哌的暴露（通过 AUC 测量）增加了 1.4 倍，TEPA 增加了 2.6 倍。严重肾功能损害或终末期肾病对噻替哌暴露的影响尚不清楚。

药物相互作用

下面描述的细胞色素 P450 酶的体外抑制的临床相关性尚不清楚，但不能排除作为这些酶底物的噻替哌或医药产品的全身暴露可能会与TEPADINA联合给药受到影响。

细胞色素 P450 调节剂对噻替哌的影响

体外数据表明，CYP3A4 和 CYP2B6 抑制剂降低噻替哌的代谢。

噻替哌对细胞色素 P450 2B6 的影响

体外数据表明，噻替哌抑制 CYP2B6。

噻替哌对环磷酰胺的影响

与噻替哌之前使用环磷酰胺相比，在静脉注射环磷酰胺前 1.5 小时给予噻替哌的患者在静脉注射环磷酰胺前 1.5 小时给药噻替哌使 4-羟基环磷酰胺的 AUC 降低 26%，4-羟基环磷酰胺的最大浓度降低 62%。

临床研究

TEPADINA 在一项回顾性研究中进行了评估，该研究对 3 级 β-地中海贫血儿科患者进行了评估，这些患者接受了来自人类白细胞抗原 （HLA） 相同的同胞供体的同种异体造血祖细胞 （干细胞） 细胞移植 （HSCT）。25 名中位年龄为 10 岁 （范围 5-16 岁） 的患者 （10 名男性和 15 名女性） 从移植前第 -10 天到第 -7 天以基于体重的剂量静脉注射白消安 ，第 -6 天静脉注射 TEPADINA 5 mg/kg 两次，第 -5 天至第 -2 天静脉注射环磷酰胺 40 mg/kg/天，第 0 天输注骨髓。所有患者在准备方案开始前还接受了羟基脲、硫唑嘌呤和氟达拉滨的胞前减灭术。

疗效基于移植物排斥反应 （原发性或晚期排斥反应） 的发生率。这 25 例使用 TEPADINA 的患者发生移植物排斥反应的发生率为 0% （95% CI： [0， 0.12]）。在接受相同准备方案的 51 例患者中，历史上没有 TEPADINA，报告的移植物排斥反应发生率为 25.5% （95% CI： [0.13， 0.37]）。

储存和处理



TEPADINA 样品瓶必须在 2°C 至 8°C（36°F 至 46°F）的温度下冷藏储存和运输。不要冻结。