图卡替尼详细说明书

基本信息

通用名称：图卡替尼

商品名称：Tukysa

英文名称：Tucatinib

生产厂家：美国Seagen、老挝Lucius、老挝Bigbear

 

适应症和用法

与曲妥珠单抗和卡培他滨联合治疗晚期不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌成年患者，包括脑转移患者，他们之前在转移环境中接受过一种或多种基于抗 HER2 的方案。

与曲妥珠单抗联合用于治疗基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗后进展的 RAS 野生型 HER2 阳性不可切除或转移性结直肠癌成年患者。

剂量和给药

在不可切除或转移性结直肠癌患者中，在 图卡替尼 开始之前确认肿瘤标本中存在 HER2 蛋白过表达和 RAS 野生型

推荐剂量：每天两次口服 300 毫克，与食物同服或不随餐均可。

对于严重肝功能损害的患者，推荐剂量为 200 毫克口服，每天两次。

剂型和强度

片剂：50 毫克和 150 毫克。

禁忌

没有。

警告和注意事项

腹泻：严重腹泻，包括脱水、急性肾损伤和死亡。根据临床指征进行止泻治疗。中断剂量，然后根据严重程度减少剂量或永久停用 图卡替尼。

肝毒性： 图卡替尼 已报道严重的肝毒性。在开始 图卡替尼 之前监测 ALT、AST 和胆红素，在治疗期间每 3 周监测一次，并根据临床指征。中断剂量，然后根据严重程度减少剂量或永久停用 图卡替尼。

胚胎-胎儿毒性： 图卡替尼 可对胎儿造成伤害。告知患者对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕措施。
另外，请参阅曲妥珠单抗和卡培他滨的完整处方信息，了解怀孕和避孕信息。

不良反应

图卡替尼 联合曲妥珠单抗和卡培他滨在转移性乳腺癌患者中最常见的不良反应 （≥20%） 是腹泻、掌跖红肿、恶心、肝毒性、呕吐、口腔炎、食欲下降、贫血和皮疹。

图卡替尼 联合曲妥珠单抗治疗不可切除或转移性结直肠癌患者最常见的不良反应 （≥20%） 是腹泻、疲劳、皮疹、恶心、腹痛、输液相关反应和发热。

药物相互作用

强 CYP3A 诱导剂或中度 CYP2C8 诱导剂：避免同时使用。强 CYP2C8 抑制剂：避免同时使用;如果无法避免同时使用，请减少 图卡替尼 剂量。

CYP3A 底物：避免与 CYP3A 底物同时使用，因为最小的浓度变化可能会导致严重或危及生命的毒性。

P-gp 底物：考虑减少 P-gp 底物的剂量，其中最小的浓度变化可能会导致严重或危及生命的毒性。

 用于特定人群

怀孕

风险总结

图卡替尼 与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用。有关怀孕信息，请参阅曲妥珠单抗和卡培他滨的完整处方信息。

根据在动物中的发现及其作用机制，图卡替尼 给药给孕妇时可对胎儿造成伤害。没有关于孕妇使用 图卡替尼 的可用人类数据来告知药物相关风险。在动物生殖研究中，在器官发生过程中向怀孕大鼠和兔子施用 tucatinib 导致胚胎 - 胎儿死亡率，胎儿体重减轻和母体暴露时的胎儿异常≥推荐剂量下人类暴露量 （AUC） 的 1.3 倍。告知孕妇和有生育潜力的女性对胎儿的潜在风险。

指定人群的主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床认可的妊娠中严重出生缺陷和流产的估计背景风险分别为 2%-4% 和 15%-20%。

数据

动物数据

在胚胎-胎儿发育试点研究中，怀孕大鼠和兔子在器官发生期间接受口服剂量高达 150 mg/kg/天的 tucatinib。

在大鼠中，口服 tucatinib 导致剂量≥ 90 mg/kg/天的母体毒性 （体重减轻、体重增加减少、食物消耗量低）。胎儿影响包括活胎数量减少、胎儿体重减轻和胎儿异常（骨骼变化增加、骨化不完全）≥ 90 mg/kg/天（根据 AUC 的推荐剂量，约为人类暴露量的 3.5 倍）。

在兔子中，口服 tucatinib 导致剂量为 90 mg/kg/天的胎儿再吸收增加、活胎儿百分比降低以及骨骼、内脏和外部≥畸形（基于 AUC 的推荐剂量下人类暴露的 1.3 倍）。胎儿异常包括圆顶头、脑扩张、额骨和顶骨不完全骨化以及顶骨穿孔。

哺乳期

风险总结

图卡替尼 与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用。有关哺乳信息，请参阅曲妥珠单抗和卡培他滨的完整处方信息。

没有关于人乳或动物乳汁中存在 tucatinib 或其代谢物或其对母乳喂养儿童或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的儿童可能出现严重不良反应，建议女性在 图卡替尼 治疗期间和最后一次给药后 1 周内不要母乳喂养。

具有生殖潜力的雌性和雄性

对孕妇施用 图卡替尼 可造成胎儿伤害。图卡替尼 与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用。有关避孕和不孕症的信息，请参阅曲妥珠单抗和卡培他滨的完整处方信息。

早早孕检测

在开始使用 图卡替尼 治疗之前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。

避孕

女性

建议具有生育潜力的女性在 图卡替尼 治疗期间和最后一次给药后 1 周内采取有效的避孕措施。

男性

建议有育龄女性伴侣的男性患者在 图卡替尼 治疗期间和最后一次给药后 1 周内采取有效的避孕措施。

不孕症

根据动物研究的结果，图卡替尼 可能会损害男性和女性的生育能力。

儿科使用

图卡替尼 在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

HER2CLIMB 年，82 例接受 图卡替尼 治疗的患者年龄≥ 65 岁，其中 8 例患者年龄≥ 75 岁。接受 图卡替尼 的患者在 65 ≥患者中严重不良反应的发生率为 34%，而 <65 岁患者为 24%。接受 图卡替尼 治疗的 ≥65 岁患者中最常见的严重不良反应是腹泻 （9%） 、呕吐 （6%） 和恶心 （5%）。与年轻患者相比，在 65 ≥ 岁患者中未观察到 图卡替尼 有效性的总体差异。75 岁的患者太少，无法评估有效性或安全性的差异 。

在 MOUNTAINEER 中，12 名患者年龄≥ 65 岁。65 ≥的患者太少，无法评估有效性或安全性的差异。

肾功能损害

对于严重肾功能不全患者（肌酐清除率 [creatinine clearing， CLcr]：< 30 mL/min，根据 Cockcroft-Gault 方程估计），不建议将 图卡替尼 与卡培他滨和曲妥珠单抗联合使用，因为卡培他滨禁用于严重肾功能不全患者。有关严重肾功能损害的更多信息，请参阅卡培他滨的完整处方信息。

对于轻度或中度肾功能不全患者 （CLcr： 30 至 89 mL/min），不建议调整剂量。

肝功能损害

Tucatinib 暴露于严重肝功能损害患者 （Child-Pugh C） 中增加。对于严重 （Child-Pugh C） 肝功能损害患者，减少 图卡替尼 的剂量 。

轻度 （Child-Pugh A） 或中度 （Child-Pugh B） 肝功能损害患者不需要调整 图卡替尼 的剂量。

临床药理学

作用机制

Tucatinib 是一种 HER2 酪氨酸激酶抑制剂。在体外，tucatinib 抑制 HER2 和 HER3 的磷酸化，从而抑制下游 MAPK 和 AKT 信号传导和细胞增殖，并在表达 HER2 的肿瘤细胞中显示出抗肿瘤活性。在体内，tucatinib 抑制了表达 HER2 的肿瘤的生长。与单独使用任何一种药物相比，tucatinib 和 trastuzumab 的组合在体外和体内显示出更高的抗肿瘤活性。

药效学

暴露响应关系

Tucatinib 暴露-反应关系和药效学反应的时间进程尚未完全表征。

心脏电生理学

在用推荐剂量 300 mg 口服每天两次的 图卡替尼 治疗后，未检测到 QTc 的平均大幅增加 （即 > 20 ms）。

药代动力学

图卡替尼 AUC0-INF和 C麦克斯在 50 毫克至 300 毫克的剂量范围内按比例增加（批准推荐剂量的 0.17 至 1 倍）。达到稳态的时间约为 4 天。表 9 描述了 mBC 和 mCRC 患者每天两次服用 图卡替尼 300 mg 持续 7 天后的稳态药代动力学参数。几何平均值 （CV%） 图卡替尼 AUC 积累比率范围为 2.0 （26） 倍至 2.5 （28） 倍。

吸收

tucatinib 达到血浆浓度峰值的中位时间约为 2 小时 （范围 1 至 4 小时）。

食物的影响

11 名受试者在高脂肪餐后（约 58% 脂肪、26% 碳水化合物和 16% 蛋白质）单次口服 图卡替尼 后，平均 AUC0-INF增加 1.5 倍，T麦克斯从 1.5 小时转变为 4 小时，以及 C麦克斯保持不变。食物对 tucatinib 药代动力学的影响没有临床意义。

分配

在 mBC 和 mCRC 患者中，tucatinib 稳态时的几何平均值 （CV%） 表观分布容积分别为 903 （42） L 和 829 （21） L。在临床相关浓度下，血浆蛋白结合为 97.1%。

在稳态下，脑脊液中 tucatinib 及其代谢物 ONT-993 的浓度与未结合的血浆浓度相当。

消除

在稳态下，mBC 患者的 tucatinib 有效半衰期约为 11.9 小时，几何平均值 （CV%） 表观清除率为 53 （43） L/h。图卡替尼的有效半衰期约为 16.4 小时，mCRC 患者的几何平均值 （CV%） 表观清除率为 89 （49） L/h。

新陈代谢

Tucatinib 主要由 CYP2C8 代谢，在较小程度上通过 CYP3A 代谢。

排泄

在单次口服 300 mg 放射性标记的图卡替尼后，大约 86% 的总放射性标记剂量在粪便中回收（16% 的给药剂量为不变的图卡替尼），4.1% 在尿液中回收，给药后 13 天内总体总恢复率为 90%。在血浆中，大约 76% 的血浆放射性保持不变，19% 归因于已鉴定的代谢物，大约 5% 未分配。

特定人群

年龄 （18-77 岁）、白蛋白 （19 至 52 g/L）、肌酐清除率 （CLcr： 60 至 89 mL/min （n = 63）;CLcr 30 至 59 mL/min （n = 6））、体重 （41 至 146 kg）、性别 （男性 （n = 170）、女性 （n = 113）） 和种族 （白人 （n = 205）、黑人 （n = 37） 或亚洲人 （n = 25）） 对图卡替尼暴露没有临床意义的影响。

肾功能损害

在轻度至中度肾功能不全患者中未观察到 tucatinib 药代动力学的临床显着差异 （CLcr： 30 至 89 mL/min by Cockcroft-Gault）。严重肾功能损害 （CLcr： < 30 mL/min） 对 tucatinib 药代动力学的影响尚不清楚。

肝功能损害

轻度 （Child-Pugh A） 和中度 （Child-Pugh B） 肝功能损害对 tucatinib 暴露没有临床相关影响。图卡替尼 AUC0-INF与肝功能正常的受试者相比，严重 （Child-Pugh C） 肝功能损害的受试者增加了 1.6 倍。

临床研究
HER2 阳性转移性乳腺癌的治疗效果

在HER2CLIMB试验中，针对HER2阳性、不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨的治疗效果如下：

无进展生存期（PFS）：

在前480名随机分组的患者中，接受图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗的患者，其PFS中位数为7.8个月，而接受安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗的患者为5.6个月。

图卡替尼组的风险比（HR）为0.54，意味着图卡替尼组疾病进展的风险降低了近一半。

P值小于0.00001，表明两组之间的差异具有统计学显著性。

总生存期（OS）：

在所有随机分组的患者中，图卡替尼组的OS中位数为21.9个月，而安慰剂组为17.4个月。

图卡替尼组的HR为0.66，表明死亡风险降低了约三分之一。

P值为0.00480，同样表明两组之间的差异具有统计学显著性。

脑转移患者的PFS（PFS脑力）：

在有脑转移病史或存在脑转移的患者中，图卡替尼组的PFS中位数为7.6个月，而安慰剂组为5.4个月。

图卡替尼组的HR为0.48，表明在脑转移患者中，图卡替尼组疾病进展的风险降低了更多。

P值小于0.00001，差异具有统计学显著性。

客观缓解率（ORR）：

图卡替尼组的ORR为40.6%，而安慰剂组为22.8%。

图卡替尼组的完全缓解（CR）率为0.9%，部分缓解（PR）率为39.7%。

P值为0.00008，表明两组之间的ORR差异具有统计学显著性。

缓解持续时间（DOR）：

图卡替尼组的中位DOR为8.3个月，而安慰剂组为6.3个月。

HER2 阳性转移性结直肠癌的治疗效果

在MOUNTAINEER试验中，针对HER2阳性、RAS野生型、不可切除或转移性结直肠癌患者，图卡替尼联合曲妥珠单抗的治疗效果如下：

总缓解率（ORR）：

接受图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗的患者中，ORR为38%（95% CI: 28, 49）。

其中，完全缓解（CR）率为3.6%，部分缓解（PR）率为35%。

缓解持续时间（DOR）：

中位DOR为12.4个月（95% CI: 8.5, 20.5）。

有81%的患者DOR≥6个月，34%的患者DOR≥12个月。

贮藏

将 图卡替尼 储存在 68°F 至 77°F（20ºC 至 25°C）的室温下。

与曲妥珠单抗和卡培他滨联合治疗晚期不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌成年患者，包括脑转移患者，他们之前在转移环境中接受过一种或多种基于抗 HER2 的方案。

与曲妥珠单抗联合用于治疗基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗后进展的 RAS 野生型 HER2 阳性不可切除或转移性结直肠癌成年患者。

图卡替尼 联合曲妥珠单抗和卡培他滨在转移性乳腺癌患者中最常见的不良反应 （≥20%） 是腹泻、掌跖红肿、恶心、肝毒性、呕吐、口腔炎、食欲下降、贫血和皮疹。

图卡替尼 联合曲妥珠单抗治疗不可切除或转移性结直肠癌患者最常见的不良反应 （≥20%） 是腹泻、疲劳、皮疹、恶心、腹痛、输液相关反应和发热。

在不可切除或转移性结直肠癌患者中，在 图卡替尼 开始之前确认肿瘤标本中存在 HER2 蛋白过表达和 RAS 野生型

推荐剂量：每天两次口服 300 毫克，与食物同服或不随餐均可。

对于严重肝功能损害的患者，推荐剂量为 200 毫克口服，每天两次。

腹泻：严重腹泻，包括脱水、急性肾损伤和死亡。根据临床指征进行止泻治疗。中断剂量，然后根据严重程度减少剂量或永久停用 图卡替尼。

肝毒性： 图卡替尼 已报道严重的肝毒性。在开始 图卡替尼 之前监测 ALT、AST 和胆红素，在治疗期间每 3 周监测一次，并根据临床指征。中断剂量，然后根据严重程度减少剂量或永久停用 图卡替尼。

胚胎-胎儿毒性： 图卡替尼 可对胎儿造成伤害。告知患者对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕措施。
另外，请参阅曲妥珠单抗和卡培他滨的完整处方信息，了解怀孕和避孕信息。