恩替司他详细说明书

基本信息

通用名称：恩替司他、恩替诺特

商品名称：景助达

英文名称：Entinostat

生产厂家：亿腾景昂

成份 本品活性成份为恩替司他。 

规格 （1）1mg；（2）5mg

性状 本品为粉色至淡红色薄膜衣片（1mg）或黄色薄膜衣片（5mg），除去包衣后显类白色。
适应症

恩替司他主要用于治疗激素受体阳性（HR+）的晚期或转移性乳腺癌患者。其作用机制是通过抑制HDAC，从而调节基因表达，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

用法用量

恩替司他的具体用法用量尚未在我搜索到的资料中详细列出，但通常情况下，HDAC抑制剂的使用需要根据患者的具体情况（如体重、肾功能等）进行调整。建议在医生指导下使用。

不良反应

恩替司他可能引起的不良反应包括但不限于：

常见不良反应：疲劳、恶心、呕吐、腹泻、皮疹等。

严重不良反应：肝功能异常、肾功能损害、血液学异常等。

禁忌症：对恩替司他或其任何成分过敏者禁用。

注意事项

肾功能监测：恩替司他可能对肾功能产生影响，建议在治疗前及治疗期间定期监测肾功能。

肝功能监测：恩替司他可能对肝功能产生影响，建议在治疗前及治疗期间定期监测肝功能。

药物相互作用：恩替司他可能与其他药物发生相互作用，特别是与影响肾功能的药物（如抗心律失常药物）合用时需谨慎。

特殊人群用药

儿童：

目前尚无关于12岁以下儿童使用恩替司他的安全性和有效性数据。因此，不建议在12岁以下儿童中使用恩替司他。

妊娠期妇女：

对于妊娠期妇女，恩替司他的安全性尚未充分研究。只有在充分权衡对胎儿潜在的风险利益后，才可考虑使用。

哺乳期妇女：

尚不清楚恩替司他在人乳中的分泌情况，因此不推荐哺乳期妇女使用恩替司他。

老年人：

老年人使用恩替司他时，无需调整剂量。然而，老年人可能存在肾功能减退的风险，需要密切监测肾功能。

肝功能不全患者：

恩替司他主要通过肝脏代谢，肝功能不全患者应在医生指导下谨慎使用，并根据具体情况调整剂量。

肾功能不全患者：

轻度和中度肾功能不全患者无需调整剂量。重度肾功能不全患者的安全性和有效性尚未研究，但考虑到其肾脏消除率可忽略不计，重度肾功能不全患者无需调整剂量。

其他注意事项：

使用恩替司他前需进行血常规检查，确保中性粒细胞绝对值≥1×10^9/L，血小板计数≥50×10^9/L，并在治疗期间定期监测全血细胞计数。

恩替司他可能引起不良反应，如头痛、疲劳、恶心、呕吐等，必要时需停药、减量或终止治疗。

禁忌

已知对恩替司他或本品任何成份过敏、妊娠期女性患者，禁止服用本品。

药物相互作用

 恩替司他对其他药物的作用 CYP450 酶和 UGT 酶的底物

 体外研究结果提示，恩替司他对 CYP450 酶（1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1、2C8、3A4） 不具有抑制作用，可能诱导 CYP1A2、CYP2C8 酶，与 CYP1A2、CYP2C8 酶底物联用时可能会导致 底物的暴露量降低。对 UGT 酶（1A1、1A4、1A6、1A9、2B7）没有抑制作用，对 UGT1A1 和 UGT1A4 酶没有诱导作用。 为进一步确认恩替司他在体内对 CYP3A4 酶的潜在影响，选择咪达唑仑作为 CYP3A4 敏感底物 探针开展了一项药物相互作用临床研究，结果表明，恩替司他不是 CYP3A4 的抑制剂。 转运体的底物 体外研究结果提示，恩替司他对 P-gp、BCRP、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1 和 MATE2-K  运体不具有抑制作用，本品联用此类转运体的底物发生药物相互作用的可能性较低。

 其他药物对恩替司他的作用

 奥美拉唑等升高胃 pH 值的药物（如 H2 拮抗剂和抗酸剂） 临床研究结果表明，奥美拉唑对恩替司他的 PK 特征无影响，与其他胃 pH 值升高剂（如 H2 拮 抗剂和抗酸剂）相比，质子泵抑制剂奥美拉唑对胃酸分泌的抑制程度更大，持续时间更长。预计恩 替司他与质子泵抑制剂或其他一些胃 pH 值升高剂联合给药时，不会影响恩替司他的暴露量。

依西美坦

临床研究结果表明，恩替司他和依西美坦之间不存在药代动力学的相互作用。 UGT 酶的抑制剂或诱导剂 UGT1A4 酶参与了恩替司他的萄糖醛酸化，与 UGT1A4 酶的抑制剂或诱导剂联用时应关注药物 相互作用的风险。 转运体的抑制剂 根据体外研究结果提示，恩替司他不是转运体 OATP1B1*1a、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、 MATE1 及 MATE2-K 的底物，与 OATP、OAT、OCT 及 MATE 酶抑制剂联用时发生药物相互作用的 可能性较低。 体外研究结果表明，恩替司他是 P-gp、BCRP 转运蛋白的底物，与 P-gp、BCRP 抑制剂联用时 可能会增加恩替司他的暴露量。

药物过量

 在恩替司他的临床研究中，晚期实体瘤受试者单次给药剂量最高达 15 mg，在晚期乳腺癌女性 受试者持续给药的研究中最高达 10 mg/周，大多数不良反应为 1~2 级，最常见的不良反应为恶心、 疲乏和呕吐，可通过支持性治疗得到缓解。在中国开展的临床 III 期研究中，累计报道 5 例意外药物 过量，单次或 5 天内累计服用本品 10 mg，1 例受试者发生 3 级的中性粒细胞计数下降和 2 级的白 细胞计数下降，升白干预后缓解，其余 4 例受试者未见明显异常。 尚没有针对过量服用恩替司他的特异治疗方法。如疑似药物过量，应对患者进行密切观察并提 供适当的支持治疗。

药效学

 恩替司他给药后可升高外周血单个核细胞（PBMCs）的蛋白赖氨酸乙酰化，观测到了预期的药 理学效应。 恩替司他单次给药 15 mg 似乎会导致心率轻度增加，但并没有引起心脏传导改变（即 PR 和 QRS 间期），QT 效应（∆∆QTcF）小于 10 ms，不具有临床意义。

药代动力学

吸收 在 3~10 mg 剂量范围内，恩替司他的 PK 暴露量随着给药剂量的增加而增加，其中 AUC 与剂 量呈近似线性趋势，Cmax增加比例高于剂量增加比例。 乳腺癌患者口服 5 mg 恩替司他后，血浆中恩替司他吸收迅速，Tmax中位值约为 0.5 小时。多次 口服 5 mg 恩替司他后，其 PK 特征与单次给药相似。在第 22 天给药（第 4 次给药）后血浆中的恩 替司他已基本达到稳态。达稳态后，血浆中恩替司他的平均蓄积比（基于 AUC0-tau的 AR）为 1.46， 提示多次给药后无明显蓄积。 建议空腹服用恩替司他，应在餐前至少 1 小时或餐后至少 2 小时服药。当恩替司他与高脂餐同 服时导致 Tmax延迟，Cmax和 AUC 降低。与空腹给药相比，高脂餐后给药后，恩替司他的 Cmax下降 了 80.5%，AUC0-last下降了 17.4%，AUC0-inf下降了 13.4%，高脂餐后的 Tmax中位值约为 11 小时。当 中脂餐餐前 1 小时服用恩替司他时，Cmax 略微下降（下降约 12%），Tmax、AUC0-last 和 AUC0-inf 均无 影响。当中脂餐餐后 2 小时（随后禁食 1 小时或 4 小时）服用恩替司他时，Cmax明显下降（分别降 低约 48%、46%），AUC0-last 和 AUC0-inf 均无影响，Tmax 延迟约 0.25~0.48 小时。另外，恩替司他的 PopPK 结果表明，餐后 2 小时口服恩替司他后，Cmax,ss 较空腹给药降低，AUCss 和 Cmin,ss 基本无差异。

分布

恩替司他与体外人血清蛋白结合率为 89%~92%，人体分布广泛。 中国乳腺癌患者单次口服 5 mg 恩替司他后，血浆中恩替司他的表观分布容积 Vz/F 均值范围为 425~462 L；多次口服后，表观分布容积 Vz/F 均值为 489 L。健康人物质平衡研究结果表明，血浆中 约 21%~22%、2%~3%的放射性暴露分别来自恩替司他及其代谢产物 ZK304084。恩替司他与红细胞 上结合位点的亲和力高于血浆。给药后 384 小时，全血中循环的总放射性有 89%存在于红细胞中， 11%存在于血浆中。

 代谢

体外研究结果表明，恩替司他与人肝细胞孵育后未检测到 I 相代谢产物，在人肝细胞中形成了 Ⅱ相代谢产物 M2（葡萄糖醛酸代谢产物），这一代谢过程由 UGT1A4 酶介导。在人肝微粒体中发现 少量经 CYP450 酶代谢的双羟基化等代谢产物。

排泄

本品吸收后被广泛代谢。健康人单次口服 5 mg（~500 nCi）[ 14C]恩替司他后，恩替司他及其代第 10 页/共 14 页 产谢物主要通过肾脏消除，84%的放射性给药剂量在给药后 840 小时内排泄，大部分放射性剂量经 尿液排泄，少部分经粪便排泄。 患者口服恩替司他后，血浆中的恩替司他消除较慢。中国乳腺癌患者单次口服 5 mg 恩替司他后，消除半衰期（t1/2）的均值范围为 62.4~74.7 小时，清除率（CL/F）的均值范围为 5.08~5.27 L/h。 多次服药后，平均 t1/2为 61.9小时，平均 CL/F 为 4.00 L/h。

种族差异

未见恩替司他的种族差异。中国、日本、美国乳腺癌患者口服 5 mg 恩替司他后，血浆中恩替司 他的 PK 暴露量未见明显差异，达峰时间（Tmax）均较快（约为 0.5 小时），消除较慢。且 PopPK 结 果表明，种族不是恩替司他 PK 暴露量的影响因素。

特殊人群

肝功能不全患者 未单独开展肝功能不全的临床研究。 临床研究只纳入了肝功能正常和轻度肝功能不全的患者，排除了中度和重度肝功能不全（总胆 红素>1.5 x 正常上限（ULN））的患者。PopPK 结果表明，未发现肝功能对恩替司他的暴露量有影响。 预计暴露量在轻度肝功能不全患者与肝功能正常患者之间相似，轻度肝功能不全患者不需要调整恩 替司他的剂量。 对于中度和重度肝功能不全患者，目前尚无临床试验数据。

 肾功能不全患者

肾功能不全临床研究结果表明，血浆中恩替司他的总体暴露量（AUC0-t 和 AUC0-inf）随肾功能 不全程度增加而增加，Cmax未观察到明显变化趋势。与肾功能正常的受试者相比，轻度 RI 受试者血 浆恩替司他的 AUC0-t 和 AUC0-inf 分别增加 17%和 25%，血浆恩替司他的 Cmax 无变化。与肾功能正 常的受试者相比，中度 RI 受试者血浆恩替司他的 AUC0-t 和 AUC0-inf 分别增加 79%和 91%，血浆恩 替司他的 Cmax 降低 30%。与肾功能正常的受试者相比，重度 RI 受试者血浆恩替司他的 AUC0-t 和 AUC0-inf分别增加 178%和 186%，血浆恩替司他的 Cmax降低 21%。

遗传药理学

目前尚未开展相关研究。

临床研究

根据EOC103A3101随机双盲期研究的结果，对于局部晚期或转移性、激素受体阳性、HER-2阴性的乳腺癌患者，恩替司他联合依西美坦相比安慰剂联合依西美坦显示出以下临床治疗效果：

无进展生存期（PFS）显著延长：

独立影像评估委员会（IRC）评估的中位PFS在恩替司他联合依西美坦组为6.32个月，而在安慰剂联合依西美坦组为3.72个月。

恩替司他组疾病进展或死亡的风险降低了24%（风险比[HR]为0.76，95%置信区间[CI]: 0.58, 0.98），这一结果具有统计学显著性（p=0.046）。

次要疗效终点：

客观缓解率（ORR）：恩替司他联合依西美坦组的ORR为13.6%，而安慰剂联合依西美坦组为9.2%。

临床获益率（CBR）：恩替司他组的CBR为36.6%，安慰剂组为32.8%。

总生存期（OS）：

在OS总事件数为196例（55.4%）时进行了更新分析，恩替司他组的中位OS为38.39个月，安慰剂组为29.18个月。

尽管恩替司他组死亡风险降低了16.3%（HR为0.837，95%CI: 0.624, 1.124），但这一结果并未达到统计学显著性（p=0.237）。



贮藏

避光、密封、不超过 30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

恩替司他主要用于治疗激素受体阳性（HR+）的晚期或转移性乳腺癌患者。其作用机制是通过抑制HDAC，从而调节基因表达，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

常见不良反应：疲劳、恶心、呕吐、腹泻、皮疹等。

严重不良反应：肝功能异常、肾功能损害、血液学异常等。

恩替司他的具体用法用量尚未在我搜索到的资料中详细列出，但通常情况下，HDAC抑制剂的使用需要根据患者的具体情况（如体重、肾功能等）进行调整。建议在医生指导下使用。

肾功能监测：恩替司他可能对肾功能产生影响，建议在治疗前及治疗期间定期监测肾功能。

肝功能监测：恩替司他可能对肝功能产生影响，建议在治疗前及治疗期间定期监测肝功能。

药物相互作用：恩替司他可能与其他药物发生相互作用，特别是与影响肾功能的药物（如抗心律失常药物）合用时需谨慎。