阿贝西利详细说明书

基本信息

通用名称：阿贝西利

商品名称：唯择

其他名称：玻玛西林、玻玛西尼、Abedx。

英文名称：Abemaciclib

生产厂家：美国礼来

适应症：

联合内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）用于辅助治疗激素受体 (HR) 阳性、人表皮生长因子受体 2(HER2) 阴性、淋巴结阳性、复发风险高且通过 FDA 批准的检测方法确定 Ki-67 评分≥20%的早期乳腺癌成人患者。

联合芳香化酶抑制剂作为基于内分泌的初始治疗，用于治疗激素受体 (HR) 阳性、人表皮生长因子受体 2(HER2) 阴性的晚期或转移性乳腺癌绝经后女性和男性。

与氟维司群联合给药，用于治疗激素受体 (HR) 阳性、人表皮生长因子受体 2(HER2) 阴性、内分泌治疗后疾病进展的晚期或转移性乳腺癌成人患者。

作为单药治疗，用于内分泌治疗和转移性背景下既往化疗后疾病进展的 HR 阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌成人患者。

剂型规格

片剂：50mg、100mg、150mg

用法用量

•当与氟维司群、他莫昔芬或芳香化酶抑制剂联合使用时，阿贝西利的推荐剂量为 150 mg 口服给药，每日两次。有关正在使用的氟维司群、他莫昔芬或芳香化酶抑制剂的推荐剂量，请参阅完整处方信息。

•根据现行临床实践标准，接受 阿贝西利 联合芳香化酶抑制剂治疗的绝经前/围绝经期女性和男性应接受促性腺激素释放激素激动剂 (GnRH) 治疗。

•接受阿贝西利 + 氟维司群联合治疗的绝经前/围绝经期女性应根据现行临床实践标准接受 GnRH 治疗

•当用作单药治疗时，阿贝西利的推荐剂量为200 mg，口服给药，每日两次。

•对于早期乳腺癌，应继续接受 阿贝西利 治疗，直至完成2年治疗或疾病复发或出现不可接受的毒性。

•对于晚期或转移性乳腺癌，继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

注意事项

腹泻：阿贝西利可引起严重腹泻病例，与脱水和感染相关。指导患者在首次出现稀便体征时开始止泻治疗，增加口服液体，并通知其医疗保健提供者。

中性粒细胞减少症：在开始 阿贝西利 治疗前，前2个月每2周一次、接下来2个月每月一次以及有临床指征时监测全血细胞计数。

间质性肺病 (ILD)/非感染性肺炎：报告了重度和致死性 ILD/非感染性肺炎病例。监测提示 ILD/肺炎的临床症状或放射学变化。所有3级或4级 ILD 或非感染性肺炎患者均永久停用阿贝西利。

肝毒性：已观察到血清转氨酶水平升高。在开始 阿贝西利 治疗前进行肝功能检查 (LFT)。前两个月每两周监测一次LFT，接下来2个月每月监测一次，并根据临床指征进行监测。静脉血栓栓塞：监测患者是否出现血栓形成和肺栓塞的体征和症状，并进行适当的医学治疗。

胚胎-胎儿毒性：可导致胎儿损害。告知患者对胎儿的潜在风险，并采取有效的避孕措施。

不良反应

最常见不良反应（发生率≥20%）为腹泻、中性粒细胞减少症、恶心、腹痛、感染、疲乏、贫血、白细胞减少症、食欲下降、呕吐、头痛、脱发和血小板减少症。

上市后不良反应：呼吸系统疾病、间质性肺疾病/非感染性肺炎。

禁忌症

无

药物相互作用

其他药物对 阿贝西利 的影响

CYP3A 抑制剂

强效和中效 CYP3A4 抑制剂使 abemaciclib 及其活性代谢物的暴露量增加至具有临床意义的程度，并可能导致毒性增加。

酮康唑

避免合并使用酮康唑。预计酮康唑可使 abemaciclib 的 AUC 增加高达16倍

其他强效 CYP3A 抑制剂

在推荐起始剂量为 200 mg 每日两次或 150 mg 每日两次的患者中，将 阿贝西利 剂量降低至 100 mg 每日两次，同时使用酮康唑以外的强效 CYP3A 抑制剂。在接受过以下治疗的患者中

由于不良反应，将 阿贝西利 剂量降低至 100 mg 每日两次，与强效 CYP3A 抑制剂合并使用时，将 阿贝西利 剂量进一步降低至 50 mg 每日两次。如果服用 阿贝西利 的患者停用强效 CYP3A 抑制剂，则将 阿贝西利 剂量（抑制剂3-5个半衰期后）增加至开始抑制剂治疗前使用的剂量。患者应避免食用葡萄柚产品 。

中效 CYP3A 抑制剂

与中效 CYP3A 抑制剂合并使用时，监测不良反应，必要时考虑将 阿贝西利 剂量降低50 mg。

强效和中效 CYP3A 诱导剂

与强效或中效 CYP3A 诱导剂联合给药降低了 abemaciclib 及其活性代谢物的血浆浓度，并可能导致活性降低。避免合并使用强效或中效 CYP3A 诱导剂，并考虑使用替代药物 。

特殊人群用药

妊娠

风险总结

基于动物研究结果及其作用机制，当对妊娠女性给药时，阿贝西利可导致胎儿损害 。尚无可用的人体数据告知药物相关风险。告知孕妇对胎儿的潜在风险。在动物生殖研究中，器官形成期给予 abemaciclib 具有致畸性，在与基于最大推荐人用剂量下 AUC 的人体临床暴露量相似的母体暴露量下，导致胎仔体重下降（见数据）。告知孕妇对胎儿的潜在风险。



尚不清楚适应症人群发生重大出生缺陷和流产的背景风险。然而，在美国一般人群中，重大出生缺陷的背景风险为临床确认妊娠的2-4%，流产的背景风险为临床确认妊娠的15-20%。



数据

动物数据

在一项胚胎-胎仔发育研究中，妊娠大鼠在器官形成期经口给予高达 15 mg/kg/天的abemaciclib。≥4 mg/kg/天的剂量导致胎仔体重下降以及心血管和骨骼畸形和变异的发生率增加。这些结果包括无名动脉和主动脉弓缺如、锁骨下动脉错位、胸骨未骨化、胸椎椎体二分骨化和肋骨未发育或结节。在大鼠 4 mg/kg/天剂量下，母体全身暴露量约等于推荐剂量下的人体暴露量 (AUC)。



哺乳期

风险总结

尚无关于人乳汁中是否存在abemaciclib，或其对母乳喂养婴儿或乳汁生成影响的数据。由于 阿贝西利 可能导致母乳喂养婴儿发生严重不良反应，建议哺乳期女性在 阿贝西利 治疗期间和末次给药后3周内不要哺乳。



有生育能力的女性和男性

基于动物研究，孕妇使用 阿贝西利 可能会对胎儿造成危害 。



妊娠试验

开始 阿贝西利 治疗前，验证有生育能力的女性的妊娠状态。

避孕

雌性

建议有生育能力的女性在 阿贝西利 治疗期间和末次给药后3周内采取有效的避孕措施。



不孕症

雄性

基于动物研究结果，阿贝西利可能会损害有生育能力的男性的生育力。



儿童用药

尚未确定 阿贝西利 在儿科患者中的安全性和有效性。



老年患者用药

在2791例接受 阿贝西利 治疗的君主患者中，15%为65岁或以上，2.7%为75岁或以上。

在MONARCH 1、MONARCH 2和 MONARCH 3 中接受 阿贝西利 治疗的900例患者中，38%的患者年龄≥65岁，10%的患者年龄≥75岁。患者中最常见的3级或4级不良反应 (≥5%)

MONARCH 1、2和3的≥65岁年龄组为：中性粒细胞减少症、腹泻、疲乏、恶心、脱水、白细胞减少症、贫血、感染和 ALT 升高。

未观察到这些患者与年轻患者之间 阿贝西利 的安全性或有效性存在总体差异。

肾损害

轻度或中度肾损害（CLcr≥30-89 mL/min，根据 Cockcroft-Gault[C-G] 估算）患者无需调整剂量。尚不清楚 abemaciclib 在重度肾损害 (CLcr < 30 mL/min，C-G)、终末期肾病或透析患者中的药代动力学。



肝损害

轻度或中度肝损害（Child-Pugh A级或 B 级）患者无需调整剂量。

重度肝损害 (Child-Pugh C) 患者接受 阿贝西利 给药时，应降低给药频率。

作用机制

Abemaciclib 是细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4和CDK6）的抑制剂。这些激酶与 D-细胞周期蛋白结合后被激活。在雌激素受体阳性 (ER +) 乳腺癌细胞系中，细胞周期蛋白 D1 和 CDK4/6 促进视网膜母细胞瘤蛋白 (Rb) 的磷酸化、细胞周期进程和细胞增殖。在体外，持续暴露于 abemaciclib 可抑制 Rb 磷酸化，并阻断细胞周期从 G1 期进展为 S 期，导致衰老和凋亡。在乳腺癌异种移植模型中，abemaciclib单药或与抗雌激素药联合每日不间断给药导致肿瘤体积缩小。



药效学

心脏电生理学

基于患者和健康志愿者研究中的 QTc 间期评价，abemaciclib未导致 QTc 间期出现大幅平均延长（即，20 ms）。



药代动力学

在实体瘤（包括乳腺癌）患者和健康受试者中表征了 abemaciclib 的药代动力学。



50 mg（批准的推荐剂量 150 mg 的0.3倍）至 200 mg abemaciclib 单次和每日两次重复给药后，血浆暴露量 (AUC) 和 Cmax 的增加大致与剂量成比例。每日两次重复给药后5天内达到稳态，根据 Cmax 和 AUC 估计的几何平均蓄积比分别为2.3(50%CV) 和3.2(59%CV)。



吸收

单次口服 200 mg 后，abemaciclib的绝对生物利用度为45%(19%CV)。abemaciclib的中位 Tmax 为8.0小时（范围：4.1-24.0小时）。



食物的影响

健康受试者接受高脂肪、高热量餐（约800-1000卡路里，其中150卡路里来自蛋白质，250卡路里来自碳水化合物，500-600卡路里来自脂肪）后，abemaciclib加其活性代谢物的 AUC 增加9%，Cmax增加26%。



分布

在体外，在 152 ng/mL-5066 ng/mL 范围内，abemaciclib与人血浆蛋白、血清白蛋白和α-1-酸性糖蛋白以非浓度依赖性方式结合。在一项临床研究中，abemaciclib、M2、M18和 M20 的平均（标准差，SD）结合分数分别为96.3%(1.1)、93.4%(1.3)、96.8%(0.8) 和97.8%(0.6)。几何平均全身分布容积约为690.3 L(49%CV)。



在晚期癌症（包括乳腺癌）患者中，脑脊液中 abemaciclib 及其活性代谢物 M2 和 M20 的浓度与未结合血浆浓度相当。



消除

患者中 abemaciclib 的几何平均肝清除率 (CL) 为26.0 L/h(51%CV)，患者中 abemaciclib 的平均血浆消除半衰期为18.3小时 (72%CV)。



代谢

肝脏代谢是 abemaciclib 的主要清除途径。Abemaciclib主要通过细胞色素 P450(CYP)3A4 代谢为几种代谢物，形成 N-去乙基 Abemaciclib(M2) 代表主要代谢途径。其他代谢物包括羟基abemaciclib(M20)、羟基-N-去乙基 abemaciclib(M18) 和氧化代谢物 (M1)。M2、M18和 M20 与 abemaciclib 等效，其 AUC 分别占血浆中总循环分析物的25%、13%和26%。

排泄

单次口服 150 mg 放射性标记的 abemaciclib 后，在粪便中回收了约81%的剂量，在尿液中回收了约3%的剂量。粪便中消除的大部分剂量为代谢物。



特殊人群

年龄、性别和体重

基于癌症患者的群体药代动力学分析，年龄（范围24-91岁）、性别（134名男性和856名女性）和体重（范围36-175 kg）对 abemaciclib 的暴露量无影响。



肾损害患者

在990例个体的群体药代动力学分析中，其中381例个体有轻度肾损害

(60 mL/min≤CLcr < 90 mL/min) 和126例中度肾损害患者 (30 mL/min≤CLcr < 60 mL/min)，轻度和中度肾损害对 abemaciclib 的暴露量无影响 [见特殊人群用药 (8.6)]。尚不清楚重度肾损害 (CLcr < 30 mL/min) 对 abemaciclib 药代动力学的影响。



肝损害患者

单次口服 200 mg abemaciclib 后，轻度肝损害 (Child-Pugh a，n = 9) 受试者血浆中 abemaciclib 加其活性代谢物 (M2、M18、M20) 的相对效力调整未结合 AUC0-INF 增加1.2倍，中度肝损害 (Child-Pugh B，n = 10) 受试者增加1.1倍，重度肝损害 (Child-Pugh C，n = 6) 相对于肝功能正常的受试者 (n = 10)。在重度肝损害受试者中，abemaciclib的平均血浆消除半衰期增加至55小时，而在肝功能正常受试者中为24小时。



药物相互作用研究

其他药物对 Abemaciclib 的影响

强效 CYP3A 抑制剂：预计酮康唑（强效 CYP3A 抑制剂）可使 abemaciclib 的 AUC 增加高达16倍。

在癌症患者中，与 abemaciclib 单药相比，500 mg每日两次剂量的克拉霉素（一种强效 CYP3A 抑制剂）与 50 mg 单剂量的阿贝西利（批准的推荐 150 mg 剂量的0.3倍）联合给药使 abemaciclib 及其活性代谢物（M2、M18和M20）的相对效力调整后未结合 AUC0-INF 增加了2.5倍。



中效 CYP3A 抑制剂：预计维拉帕米和地尔硫卓（中效 CYP3A 抑制剂）可使 abemaciclib 及其活性代谢物（M2、M18和M20）的相对效力校正未结合 AUC 分别增加约1.6倍和2.4倍。



强效 CYP3A 诱导剂：在健康受试者中，每日 600 mg 利福平（一种强效 CYP3A 诱导剂）与单次 200 mg 阿贝西利 联合给药导致 abemaciclib 及其活性代谢物（M2、M18和M20）的相对效力校正未结合 AUC0-INF 降低约70%。



中效 CYP3A 诱导剂：预计依法韦仑、波生坦和莫达非尼（中效 CYP3A 诱导剂）可使 abemaciclib 及其活性代谢物（M2、M18和M20）的相对效力调整后未结合 AUC 分别降低53%、41%和29%。



洛哌丁胺：在健康受试者中，单次 8 mg 洛哌丁胺与单次 400 mg abemaciclib 联合给药使 abemaciclib 及其活性代谢物（M2和M20）的相对效价校正未结合 AUC0-INF 增加了12%，认为不具有临床相关性。



内分泌治疗：在乳腺癌患者的临床研究中，氟维司群、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦或他莫昔芬对 abemaciclib 的药代动力学无临床相关影响。



Abemaciclib 对其他药物的影响

洛哌丁胺：在一项健康受试者的临床药物相互作用研究中，单次给予 8 mg 洛哌丁胺与单次给予400 mg abemaciclib（批准的推荐 150 mg 剂量的2.7倍）联合给药增加了洛哌丁胺 AUC0-INF

与洛哌丁胺单独给药相比，增加9%，Cmax增加35%。认为这些洛哌丁胺暴露量的增加不具有临床相关性。



二甲双胍：在一项健康受试者的临床药物相互作用研究中，与二甲双胍单独给药相比，二甲双胍（一种肾脏OCT2、MATE1和 MATE2-K 转运蛋白的临床相关底物）1000 mg单次给药与 abemaciclib 400 mg 单次给药（批准推荐剂量 150 mg 的2.7倍）联合给药使二甲双胍 AUC0-INF 增加37%，Cmax增加22%。与二甲双胍单独给药相比，Abemaciclib使二甲双胍的肾清除率和肾分泌分别降低45%和62%，对通过碘海醇和血清胱抑素 C 测定的肾小球滤过率 (GFR) 无任何影响。



内分泌治疗：在乳腺癌患者的临床研究中，abemaciclib对氟维司群、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦或他莫昔芬的药代动力学无临床相关影响。



CYP 代谢途径：在癌症患者的临床药物相互作用研究中，abemaciclib（200 mg，每日两次，持续7天）多次给药未导致CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6和 CYP3A4 底物的药代动力学发生具有临床意义的变化。Abemaciclib是 CYP3A4 的底物，未观察到由于其代谢的自身抑制导致的 Abemaciclib 药代动力学的时间依赖性变化。



临床研究

阿贝西利在乳腺癌治疗中的效果总结

一、早期乳腺癌（monarchE研究）

研究对象：

高复发风险的HR阳性、HER2阴性、淋巴结阳性早期乳腺癌患者。

队列1特别关注肿瘤累及至少1个腋窝淋巴结（pALN），并满足特定条件（如≥4 pALN或1-3 pALN且肿瘤3级或肿瘤大小≥50mm）的患者。

部分患者进行了Ki-67评分的回顾性检测。

治疗方案：

患者被随机分配至两组：阿贝西利加标准内分泌治疗组和仅接受标准内分泌治疗组。

治疗持续2年，之后继续标准辅助内分泌治疗至少5年。

治疗效果：

对于符合条件的患者，阿贝西利加标准内分泌治疗组显著提高了无侵袭性疾病生存期（IDFS）。

这一治疗方案特别适用于具有高危复发特征的患者，如肿瘤累及多个腋窝淋巴结、肿瘤分级高或肿瘤体积大。

Ki-67评分≥20%可作为预测治疗反应的有用指标。

二、晚期或转移性乳腺癌

MONARCH 2研究：

研究对象：内分泌治疗后疾病进展且未接受化疗的HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌女性患者。

治疗方案：阿贝西利联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群相比。

治疗效果：阿贝西利联合氟维司群组在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面均表现出显著改善。PFS中位数为16.4个月，OS中位数为46.7个月，且风险比均显著降低。

MONARCH 1研究：

研究对象：既往接受过内分泌治疗并在转移背景下接受过1-2种化疗方案的HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌女性患者。

治疗方案：阿贝西利单药治疗。

治疗效果：尽管患者之前已经接受了多种治疗方案，但阿贝西利仍然能够在一定比例的患者中产生抗肿瘤活性。研究者评估的客观缓解率（ORR）为19.7%，中位缓解持续时间为8.6个月。


贮藏

储存于20°C-25°C(68°F-77°F)；允许波动范围为15°C-30°C(59°F-86°F)。

联合内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）用于辅助治疗激素受体 (HR) 阳性、人表皮生长因子受体 2(HER2) 阴性、淋巴结阳性、复发风险高且通过 FDA 批准的检测方法确定 Ki-67 评分≥20%的早期乳腺癌成人患者。

联合芳香化酶抑制剂作为基于内分泌的初始治疗，用于治疗激素受体 (HR) 阳性、人表皮生长因子受体 2(HER2) 阴性的晚期或转移性乳腺癌绝经后女性和男性。

与氟维司群联合给药，用于治疗激素受体 (HR) 阳性、人表皮生长因子受体 2(HER2) 阴性、内分泌治疗后疾病进展的晚期或转移性乳腺癌成人患者。

作为单药治疗，用于内分泌治疗和转移性背景下既往化疗后疾病进展的 HR 阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌成人患者。

最常见不良反应（发生率≥20%）为腹泻、中性粒细胞减少症、恶心、腹痛、感染、疲乏、贫血、白细胞减少症、食欲下降、呕吐、头痛、脱发和血小板减少症。

上市后不良反应：呼吸系统疾病、间质性肺疾病/非感染性肺炎。

•当与氟维司群、他莫昔芬或芳香化酶抑制剂联合使用时，阿贝西利的推荐剂量为 150 mg 口服给药，每日两次。有关正在使用的氟维司群、他莫昔芬或芳香化酶抑制剂的推荐剂量，请参阅完整处方信息。

•根据现行临床实践标准，接受 阿贝西利 联合芳香化酶抑制剂治疗的绝经前/围绝经期女性和男性应接受促性腺激素释放激素激动剂 (GnRH) 治疗。

•接受阿贝西利 + 氟维司群联合治疗的绝经前/围绝经期女性应根据现行临床实践标准接受 GnRH 治疗

•当用作单药治疗时，阿贝西利的推荐剂量为200 mg，口服给药，每日两次。

•对于早期乳腺癌，应继续接受 阿贝西利 治疗，直至完成2年治疗或疾病复发或出现不可接受的毒性。

•对于晚期或转移性乳腺癌，继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

腹泻：阿贝西利可引起严重腹泻病例，与脱水和感染相关。指导患者在首次出现稀便体征时开始止泻治疗，增加口服液体，并通知其医疗保健提供者。

中性粒细胞减少症：在开始 阿贝西利 治疗前，前2个月每2周一次、接下来2个月每月一次以及有临床指征时监测全血细胞计数。

间质性肺病 (ILD)/非感染性肺炎：报告了重度和致死性 ILD/非感染性肺炎病例。监测提示 ILD/肺炎的临床症状或放射学变化。所有3级或4级 ILD 或非感染性肺炎患者均永久停用阿贝西利。

肝毒性：已观察到血清转氨酶水平升高。在开始 阿贝西利 治疗前进行肝功能检查 (LFT)。前两个月每两周监测一次LFT，接下来2个月每月监测一次，并根据临床指征进行监测。静脉血栓栓塞：监测患者是否出现血栓形成和肺栓塞的体征和症状，并进行适当的医学治疗。

胚胎-胎儿毒性：可导致胎儿损害。告知患者对胎儿的潜在风险，并采取有效的避孕措施。