依维莫司片详细说明书

 

【药品名称】

通用名称：依维莫司片

商品名称：飞尼妥（FeiniTuo）

英文名称：Everolimus Tablets

生产厂家：瑞士诺华公司


【成份】
本品主要成份为依维莫司。

【性状】
本品为白色至微黄色片。

【适应症】

依维莫司适用于治疗以下患者:

既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者。

不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的(中度分化或高度分进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者。

无法手术切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的、进展期非功能性胃肠道或肺源神经内分泌肿瘤(NET)成人患者。

需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症(TSC)相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)成人和儿童患者。依维莫司的有效性主要通过可持续的客观缓解(即SEGA肿瘤体积的缩小)来证明。尚未证明结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤的患者能否获得疾病相关症状改善和总生存期延长。

用于治疗不需立即手术治疗的结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤(TSC-AML)成人患者。

联合依西美坦用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的激素受体阳性、表皮生长因子受体-2阴性、绝经后晚期女性乳腺癌患者。

【规格】5mg，10mg

【用法用量】

应由有肿瘤或结节性硬化症治疗经验的医生指导下使用本品进行治疗。

晚期肾细胞癌、晚期神经内分泌瘤、结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤和用于治疗激素受体阳性的晚期乳腺癌.

推荐剂量

本品的推荐剂量为10mg，每日一次。本品每日一次口服给药，在每天同一时间服用，可与食物同服或不与食物同时服用。用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本品片剂放入一杯水中(约30ml)轻轻搅拌至完全溶解(大约需要7分钟)后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。

【禁忌】

对本品有效成份、其它雷帕霉素衍生物或本品中任何辅料过敏者禁用。在使用依维莫司和其它雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于:过敏、呼吸困难、潮红、胸痛或血管性水肿(例如，伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀)。

【注意事项】

非感染性肺炎

非感染性肺炎是雷帕霉素衍生物(包括依维莫司)的类效应。在临床试验中，依维莫司治疗患者中有19%的患者报告有非感染性肺炎。有非特异性呼吸系统体征和症状(如缺氧、胸腔积液、咳或呼吸困难)的患者并经相应检查排除了感染、肿瘤和其它原因，应考虑非感染性肺炎的诊断。告知患者要迅速报告任何新出现的或加重的呼吸道症状。在非感染性肺炎的鉴别诊断中，应排除机会性感染，如耶氏肺孢子虫肺炎(PJP)。放射学改变提示有非感染性肺炎但患者仅有极少(或没有)症状时，可继续本品治疗无需调整剂量。影像学检查似乎过高估计了临床肺炎的发生率。如果为中度症状，考虑中断治疗直至症状改善。可考虑使用皮质类固醇:可以按之前所用剂量的大约一半重新开始本品治疗。对于需要使用皮质类固醇以治疗非感染性肺炎的患者，可以考虑进行耶氏肺孢子虫肺炎(PJP)的预防治疗。

即使在减量的情况下亦有发生肺炎的报告。

感染

依维莫司具有免疫抑制性，因此患者易于感染细菌、真菌、病毒或原虫，包括机会致病菌导致的感染。曾在使用依维莫司治疗的患者中报告过局部感染和全身性的感染(包括肺炎、分枝杆菌感染)、其它细菌感染和侵入性喜菌感染(如曲霉菌病或念珠菌病、或耶氏肺孢子虫肺炎)、病毒感染(包括乙型肝炎病毒再激活)。少数为重度(例如导致脓毒症[包括脓毒性休克】，呼吸衰竭或肝衰竭)，在成人及儿科患者中偶尔发生致命性感染。医师和患者应该知道使用本品治疗会增加感染的风险。在开始本品治疗前应彻底治疗已经存在的侵入性真菌感染。服用本品时应警惕感染的症状和体征;如果诊断为感染，应迅速开始相应的治疗并考虑中断或停止本品的治疗。如果诊断为侵入性全身真菌感染，应立即停止本品治疗并进行相应的抗真菌治疗。

在依维莫司的治疗患者中，曾报告耶氏肺孢子虫肺炎的病例，部分病例为死亡结局。耶氏肺孢子虫肺炎可能与同时使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂有关。如患者需要同时使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂，应考虑给予耶氏肺孢子虫肺炎的预防治疗。

同时使用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的治疗中发生的血管性水肿

同时使用血管紧张素转化酶抑制剂的患者，可能发生血管性水肿(如气道或舌肿胀，伴有或不伴有呼吸道损害)的风险升高。

口腔炎

口腔炎包括口腔溃疡和口腔粘膜炎。在临床试验中，发生率大约为44%~86%。4%~9%的患者报告了3级或4级口腔炎。口腔炎大部分在治疗的前8周内发生。如果发生口腔炎，建议使用局部治疗，但含酒精、过氧化物、碘或百里香的漱口液会加重病情，应避免使用。除非诊断为真菌感染，否则不应使用抗真菌药。

在一项包括92名绝经后乳腺癌患者的单臂研究中，在依维莫司联合依西美坦治疗的前8周内使用局部的、不含酒精的皮质类固醇口腔溶液作为口水。在该研究中观察到口腔炎的发生率及严重程度均出现有临床意义的下降。

肾功能衰竭事件

在依维莫司治疗的患者中观察到肾衰病例(包括急性肾衰)，有些可导致死亡。对于存在可能会进一步损害肾功能的其它风险因素的患者，尤其应监测肾功能。

实验室检查和监测

肾功能

依维莫司治疗患者中已有血肌酐增加和蛋白尿的报告。建议在开始本品治疗前监测肾功能，包括检测血尿素氮(BUN)、尿蛋白和血肌酐，并定期复查。

血糖

依维莫司治疗患者中已有高血糖症的报告。建议在开始本品治疗前以及治疗后定期检查空腹血。如果本品与可能会引起高血糖的其它药物联合使用，建议进行更频繁的检查。如果可能，应该在患者开始本品治疗前获得理想的血糖控制。

血脂

依维莫司治疗患者中曾有血脂异常(包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症)的报告。建议在开始本品治疗之前检查血胆固醇和甘油三酯，之后定期检查，并建议采用适当的医学治疗进行处理。

血液学参数

依维莫司治疗患者中有血红蛋白、淋巴细胞、中性粒细胞和血小板减少的报告(参见【不良反应】)。建议在开始本品治疗前检查全血细胞计数，并定期复查。

【临床数据】

1. 肾细胞癌（RCC）

RECORD-4研究：作为二线治疗方案，依维莫司在总体人群中的中位无进展生存期（PFS）达到7.8个月，这一数据在二线靶向治疗中处于领先地位。此外，研究还发现，在不同一线治疗方案后序贯使用依维莫司，舒尼替尼组的PFS为5.7个月，其他VEGF治疗组为7.8个月，培唑帕尼组为9.2个月。

中国mRCC患者研究（CTR20130852）：针对中国转移性肾细胞癌患者，在VEGF靶向治疗失败后使用依维莫司，结果显示其耐受性良好。

2. 乳腺癌

RAD001联合依西美坦治疗研究（CTR20170589）：该研究旨在探索依维莫司联合依西美坦在治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的进展期激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者中的疗效。结果显示，联合治疗方案有效。

AZD9833与依维莫司联合治疗研究（CTR20212134）：这是一项在雌激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者中进行的I期研究，初步评估了AZD9833与依维莫司联合治疗的安全性和有效性。

3. 胰神经内分泌瘤（pNET）

上市后研究（CTR20160035）：针对局部晚期或转移性、分化良好的进行性胰神经内分泌瘤患者，依维莫司在上市后研究中显示出良好的疗效和安全性。

4. 结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤

CTR20180830研究：依维莫司用于治疗结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤，已完成4期临床试验。结果显示，依维莫司在控制肿瘤生长和改善症状方面有效。

【药物相互作用】

依维莫司是CYP3A4底物，也是多种药物外排泵PgP的底物和中效抑制剂。在体外，依维莫司是CYP3A4的竞争性抑制剂和CYP2D6的混合抑制剂。

【不良反应】

在安全性合并数据中，最常见的药物不良反应(发生率>1/10，并且研究者怀疑事件与研究治疗相关)分别为(按降序排列):口腔炎，皮疹，疲劳，腹泻，感染，恶心，食欲下降，贫血，味觉障碍，非感染性肺炎，周围水肿，高血糖，虚弱，瘙痒，体重下降，高胆固醇，鼻衄，咳和头痛。最常见的3~4级药物不良反应(发生率>1/100且<1/10，并且研究者怀疑事件与研究治疗相关)为口腔炎，贫血，高血糖，疲劳，感染，非感染性肺炎，腹泻，虚弱，血小板减少，中性粒细胞减少，呼吸困难，淋巴细胞减少，蛋白尿，出血，低磷血症，皮疹，高血压，谷草转氨酶(AST)升高，谷丙转氨酶(ALT)升高，感染性肺炎和糖尿病。

【药物过量】

在动物实验中，依维莫司发生急性毒性的可能性低。在单次口服2000mg/kg剂量水平的小鼠和大鼠中均没有观察到致死性或严重毒性(有限试验)。报告的人体药物过量经验非常有限。单次用药剂量曾高达70mg，其急性耐受性可接受。在70mg剂量水平所观察到的急性毒性特点与10mg剂量水平一致。

在药物过量情况下，均应使用全身支持疗法。

【药理毒理】

药理作用

依维莫司为mTOR的选择性抑制剂。rnTOR是一种关键丝氨酸-苏氨酸激酶，在一些人体肿瘤中活性上调。依维莫司可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1，该复合体可抑制mTOR的活性。mTOR信号通路的抑制可导致转录调节因子S6核糖体蛋白激酶(S6K1)和真核生物延伸因子4E-结合蛋白(4E-BP)的活性降低，从而干扰细胞周期、血管新生、糖酵解等相关蛋白的翻译和合成。依维莫司可使血管内皮生长因子(VEGF)的表达减少。依维莫司是肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞生长和增殖的强效抑制剂，并可在体内外抑制实体瘤的糖酵解。

毒理研究

一般毒性:

主要的靶器官及毒性表现为:部分动物种属中的雄性和雌性生殖系统出现睾丸输精管退化、附睾的精子含量下降和子宫萎缩;大鼠和小鼠的肺泡巨噬细胞数增加;猴和小型猪的胰腺分泌细胞脱颗粒和空泡化，猴胰岛细胞的退化;大鼠眼睛晶状体前缝混浊。大鼠中观察到小管上皮细胞中的年龄相关性脂褐素沉积增加，肾积水增多的轻微肾脏改变，小鼠中观察到损伤加重的轻微肾脏改变。

使用依维莫司出现了自发生理疾病的加重，如大鼠慢性心肌炎、猴血浆和心脏柯萨齐病毒感染、小型猪胃肠道球虫感染、小鼠和猴的皮肤病变，这些反应通常可在全身暴露水平处于治疗暴露量范围内或超出治疗暴露量范围时出现。仅在大鼠中因为高组织分布，在低于治疗学暴露量时即可发生。

幼鼠毒性试验结果显示，在剂量低至0.15mg/kg/日时，可观察到发育标志剂量相关的延迟，包括开眼延迟、发育缓慢、学习和记忆阶段潜伏时间延长。

遗传毒性:

依维莫司Ames试验、L5178Y小鼠淋巴细胞瘤突变试验、V79中国仓鼠细胞染色体畸变试验结果均为阴性。在小鼠体内骨髓微核试验中，每日给药2次，给药剂量最高达500mg/kg/日(1500mg/m2/日)按照体表面积计算，约为人体剂量10mg/日的255倍、SEGA患者最大给药剂量的103倍，结果阴性。

生殖毒性:

一项13周大鼠雄性生育力试验结果显示，依维莫司在剂量>0.5mg/kg时可见睾丸形态改变;剂量为5mg/kg时可见精子活动力、精子计数和血浆睾酮水平降低。

致癌性:未见致癌性.

【药代动力学】

吸收

晚期实体瘤患者中，口服依维莫司5mg至70mg后1~2小时达到浓度峰值。单次给药后，5mg和10mg之间的Cmax与剂量呈比例。剂量为20mg及更高时，Cmax增加小于剂量升高比例，但AUC在5mg~70mg范围内与剂量呈比例。每日一次给药后，于两周内达到稳态。

结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中的剂量比例:在结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中，1.35mg/m2至14.4mg/m?剂量范围内，依维莫司Cmin大致与剂量成正比。

食物效应

在健康受试者中，高脂餐降低依维莫司10mg片剂全身暴露量(AUC)的22%，降低Cmax54%。低脂餐降低AUC32%，降低Cmax42%。但食物对吸收后阶段的药时曲线无明显影响。

分布

依维莫司的血液-血浆浓度比(在5~5000ng/ml范围内呈浓度依赖性)为17%~73%。在给予依维莫司10mg/日一次的癌症患者中，检测的依维莫司血浆浓度约为全血浓度的20%。健康受试者和中度肝功能受损患者的血浆蛋自结合率均为约74%。

代谢

依维莫司是CYP3A4和PgP底物。口服给药后，人体血循环中的主要成分是依维莫司。在人血中已检测到依维莫司的6个主要代谢产物，包括3个单羟基化代谢产物、2个水解开环产物和1个依维莫司磷脂酰胆碱共轭化合物。在用于毒理研究的动物种类中也发现了这些代谢产物，并显示代谢产物活性比依维莫司活性约低100倍。

在体外试验中，依维莫司竞争性抑制CYP3A4的代谢活性，是CYP2D6底物右美沙芬的混合性抑制剂。10mg/日一次口服给药后，平均稳态C低于02体外抑制Ki值12倍以上。因此，依维莫司不太可能影响CYP3A4和CYP2D6底物的代谢。

排泄

尚没有在癌症患者中进行专门的排泄研究。接受环孢菌素治疗的移植患者单次口服3mg放射标记的依维莫司后，80%的放射活性物经粪便排出，5%经尿排泄。在尿和粪便中均没有检测出母体药物。依维莫司平均消除半衰期约为30小时。

稳态药代动力学

晚期实体瘤患者每日或每周应用依维莫司之后，在每日5至10mg给药范围内、每周5至70mg给药范围内，稳态AUC.-与剂量呈比例。在每日给药方案中于两周内达到稳态。在每日和每周给药方案中，5mg至10mg剂量范围之间，Cmax与剂量呈比例。在20mg/周及更高剂量水平时，Cmax增加低于剂量比例。在给药后1~2小时达到tmax。每日给药达到稳态时，AUC.--与给药前谷浓度之间有显著的相关性。依维莫司的平均消除半衰期大约是30小时。

肾功能受损患者

给予[14C]标记的依维莫司3mg后，约有5%的总放射活性物经尿排泄。

肝功能受损患者

在一项由肝功能受损以及肝功能正常受试者参加的研究中评估了单次口服依维莫司的安全性、耐受性和药代动力学，发现与正常受试者(n=13)相比，轻度(Child-PughA级，n=6)、中度(Child-PughB级，n=9)和重度(Child-PughC级，n=6)肝功能受损患者的依维莫司暴露量(即AUC)分别上升了1.8、3.2和3.6倍。在另一项研究中发现，8名中度肝功能受损(Child-PughB级)受试者其依维莫司平均AUC是8名肝功能正常受试者的2倍。对于重度肝功能受损的晚期肾细胞癌患者，如果预期获益超过风险，可以减量使用本品。对于轻度或中度肝功能受损患者，建议降低剂量.

【贮藏】

避光，不超过30℃C保存，在原包装中保存以防受潮。请将本品放在儿童不能接触的地方。

依维莫司适用于治疗以下患者:

既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者。

不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的(中度分化或高度分进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者。

无法手术切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的、进展期非功能性胃肠道或肺源神经内分泌肿瘤(NET)成人患者。

需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症(TSC)相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)成人和儿童患者。依维莫司的有效性主要通过可持续的客观缓解(即SEGA肿瘤体积的缩小)来证明。尚未证明结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤的患者能否获得疾病相关症状改善和总生存期延长。

用于治疗不需立即手术治疗的结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤(TSC-AML)成人患者。

联合依西美坦用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的激素受体阳性、表皮生长因子受体-2阴性、绝经后晚期女性乳腺癌患者。

在安全性合并数据中，最常见的药物不良反应(发生率>1/10，并且研究者怀疑事件与研究治疗相关)分别为(按降序排列):口腔炎，皮疹，疲劳，腹泻，感染，恶心，食欲下降，贫血，味觉障碍，非感染性肺炎，周围水肿，高血糖，虚弱，瘙痒，体重下降，高胆固醇，鼻衄，咳和头痛。最常见的3~4级药物不良反应(发生率>1/100且<1/10，并且研究者怀疑事件与研究治疗相关)为口腔炎，贫血，高血糖，疲劳，感染，非感染性肺炎，腹泻，虚弱，血小板减少，中性粒细胞减少，呼吸困难，淋巴细胞减少，蛋白尿，出血，低磷血症，皮疹，高血压，谷草转氨酶(AST)升高，谷丙转氨酶(ALT)升高，感染性肺炎和糖尿病。

【用法用量】

应由有肿瘤或结节性硬化症治疗经验的医生指导下使用本品进行治疗。

晚期肾细胞癌、晚期神经内分泌瘤、结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤和用于治疗激素受体阳性的晚期乳腺癌.

推荐剂量

本品的推荐剂量为10mg，每日一次。本品每日一次口服给药，在每天同一时间服用，可与食物同服或不与食物同时服用。用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本品片剂放入一杯水中(约30ml)轻轻搅拌至完全溶解(大约需要7分钟)后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。

非感染性肺炎

非感染性肺炎是雷帕霉素衍生物(包括依维莫司)的类效应。在临床试验中，依维莫司治疗患者中有19%的患者报告有非感染性肺炎。有非特异性呼吸系统体征和症状(如缺氧、胸腔积液、咳或呼吸困难)的患者并经相应检查排除了感染、肿瘤和其它原因，应考虑非感染性肺炎的诊断。告知患者要迅速报告任何新出现的或加重的呼吸道症状。在非感染性肺炎的鉴别诊断中，应排除机会性感染，如耶氏肺孢子虫肺炎(PJP)。放射学改变提示有非感染性肺炎但患者仅有极少(或没有)症状时，可继续本品治疗无需调整剂量。影像学检查似乎过高估计了临床肺炎的发生率。如果为中度症状，考虑中断治疗直至症状改善。可考虑使用皮质类固醇:可以按之前所用剂量的大约一半重新开始本品治疗。对于需要使用皮质类固醇以治疗非感染性肺炎的患者，可以考虑进行耶氏肺孢子虫肺炎(PJP)的预防治疗。

即使在减量的情况下亦有发生肺炎的报告。

感染

依维莫司具有免疫抑制性，因此患者易于感染细菌、真菌、病毒或原虫，包括机会致病菌导致的感染。曾在使用依维莫司治疗的患者中报告过局部感染和全身性的感染(包括肺炎、分枝杆菌感染)、其它细菌感染和侵入性喜菌感染(如曲霉菌病或念珠菌病、或耶氏肺孢子虫肺炎)、病毒感染(包括乙型肝炎病毒再激活)。少数为重度(例如导致脓毒症[包括脓毒性休克】，呼吸衰竭或肝衰竭)，在成人及儿科患者中偶尔发生致命性感染。医师和患者应该知道使用本品治疗会增加感染的风险。在开始本品治疗前应彻底治疗已经存在的侵入性真菌感染。服用本品时应警惕感染的症状和体征;如果诊断为感染，应迅速开始相应的治疗并考虑中断或停止本品的治疗。如果诊断为侵入性全身真菌感染，应立即停止本品治疗并进行相应的抗真菌治疗。

在依维莫司的治疗患者中，曾报告耶氏肺孢子虫肺炎的病例，部分病例为死亡结局。耶氏肺孢子虫肺炎可能与同时使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂有关。如患者需要同时使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂，应考虑给予耶氏肺孢子虫肺炎的预防治疗。

同时使用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的治疗中发生的血管性水肿

同时使用血管紧张素转化酶抑制剂的患者，可能发生血管性水肿(如气道或舌肿胀，伴有或不伴有呼吸道损害)的风险升高。

口腔炎

口腔炎包括口腔溃疡和口腔粘膜炎。在临床试验中，发生率大约为44%~86%。4%~9%的患者报告了3级或4级口腔炎。口腔炎大部分在治疗的前8周内发生。如果发生口腔炎，建议使用局部治疗，但含酒精、过氧化物、碘或百里香的漱口液会加重病情，应避免使用。除非诊断为真菌感染，否则不应使用抗真菌药。

在一项包括92名绝经后乳腺癌患者的单臂研究中，在依维莫司联合依西美坦治疗的前8周内使用局部的、不含酒精的皮质类固醇口腔溶液作为口水。在该研究中观察到口腔炎的发生率及严重程度均出现有临床意义的下降。

肾功能衰竭事件

在依维莫司治疗的患者中观察到肾衰病例(包括急性肾衰)，有些可导致死亡。对于存在可能会进一步损害肾功能的其它风险因素的患者，尤其应监测肾功能。

实验室检查和监测

肾功能

依维莫司治疗患者中已有血肌酐增加和蛋白尿的报告。建议在开始本品治疗前监测肾功能，包括检测血尿素氮(BUN)、尿蛋白和血肌酐，并定期复查。

血糖

依维莫司治疗患者中已有高血糖症的报告。建议在开始本品治疗前以及治疗后定期检查空腹血。如果本品与可能会引起高血糖的其它药物联合使用，建议进行更频繁的检查。如果可能，应该在患者开始本品治疗前获得理想的血糖控制。

血脂

依维莫司治疗患者中曾有血脂异常(包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症)的报告。建议在开始本品治疗之前检查血胆固醇和甘油三酯，之后定期检查，并建议采用适当的医学治疗进行处理。

血液学参数

依维莫司治疗患者中有血红蛋白、淋巴细胞、中性粒细胞和血小板减少的报告(参见【不良反应】)。建议在开始本品治疗前检查全血细胞计数，并定期复查。