厄布利塞(UKONIQ)详细说明书

基本信息

通用名称：厄布利塞

商用名称：UKONIQ

英文名称：Umbralisib

生产厂家：TG Therapeutics, Inc.

适应症
边缘带淋巴瘤

UKONIQ 适用于治疗既往至少接受过一种基于抗 CD20 治疗方案的复发性或难治性边缘带淋巴瘤 (MZL) 成人患者。

滤泡性淋巴瘤

UKONIQ 适用于治疗既往接受过至少3线全身治疗的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤 (FL) 成人患者。

用法用量
推荐剂量

UKONIQ 的推荐剂量为800 mg，口服，每日一次，与食物同服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

告知患者以下信息：

整片吞服。请勿压碎、掰开、切割或咀嚼片剂。

每天同一时间服用UKONIQ。

如果发生呕吐，请勿服用额外剂量；继续下一次计划给药。

如果漏服一剂药物，服用漏服的剂量，除非距下次计划给药的时间少于12小时。

剂型和规格

片剂：200 mg

禁忌症

无。

警告和注意事项
感染

接受 UKONIQ 治疗的患者发生严重（包括致死性）感染。335例患者中有10%发生3级或以上感染，致死性感染的发生率 < 1%。最常见的≥3级感染包括感染性肺炎、脓毒症和尿路感染。至发生≥3级感染的中位时间为2.4个月（范围：1天至21个月）。

监测是否出现任何新的或恶化的感染体征和症状。对于3级或4级感染，停用 UKONIQ 直至感染消退。以相同或降低后剂量恢复 UKONIQ 给药。

在 UKONIQ 治疗期间预防耶氏肺孢子菌肺炎 (PJP)。疑似任何级别 PJP 患者停用UKONIQ，确诊 PJP 患者永久停药 。

在有 CMV 感染史的患者接受 UKONIQ 治疗期间，监测巨细胞病毒 (CMV) 感染。在 UKONIQ 治疗期间考虑预防性抗病毒药物，以预防 CMV 感染，包括 CMV 再激活 。对于临床 CMV 感染或病毒血症，停用UKONIQ，直至感染或病毒血症消退。如果重新开始使用UKONIQ，给予相同剂量或减少剂量，并通过 PCR 或抗原检测监测患者的 CMV 再激活，至少每月一次。

中性粒细胞减少症

接受 UKONIQ 治疗的患者发生严重中性粒细胞减少症。3级中性粒细胞减少症和4级中性粒细胞减少症的发生率分别为9%和9%。至发生3级或4级中性粒细胞减少症的中位时间为45天。

在 UKONIQ 治疗的前2个月至少每2周监测一次中性粒细胞计数，中性粒细胞计数 < 1 × 10 9/L（3-4级）的患者至少每周监测一次。酌情考虑支持性治疗。根据中性粒细胞减少症的严重程度和持续性，暂停、减少剂量或停用 UKONIQ 。

腹泻或非感染性结肠炎

接受 UKONIQ 治疗的患者发生严重腹泻或非感染性结肠炎。335例患者中有53%发生任何级别腹泻或结肠炎，9%发生3级腹泻或结肠炎。至发生任何级别腹泻或结肠炎的中位时间为1个月（范围：1天-23个月），75%的病例发生在2.9个月时。

对于重度腹泻（3级，即每天排便次数较基线增加 > 6次）或腹痛、大便有粘液或血液、排便习惯改变或腹膜体征的患者，暂停 UKONIQ 给药直至缓解，并酌情提供止泻药或肠道作用类固醇的支持性治疗。消退后，以降低后的剂量恢复 UKONIQ 给药。对于复发性3级腹泻或任何级别的复发性结肠炎，停用UKONIQ。如果发生危及生命的腹泻或结肠炎，应停用 UKONIQ。

肝脏毒性

接受 UKONIQ 治疗的患者发生严重肝毒性。在335例患者中，3级和4级转氨酶升高（ALT和/或AST）的发生率分别为8%和 < 1%。至发生≥3级转氨酶升高的中位时间为2.2个月（范围：15天~4.7个月）。

在基线和 UKONIQ 治疗期间监测肝功能。对于 ALT/AST 大于5至小于20倍ULN，停用 UKONIQ 直至恢复至小于3倍ULN，然后以降低后的剂量重新开始治疗。如果 ALT/AST 升高超过 ULN 的20倍，停用 UKONIQ 。

重度皮肤反应

接受 UKONIQ 治疗的患者发生重度皮肤反应，包括致死性剥脱性皮炎病例。335例患者中有2%发生3级皮肤反应，包括剥脱性皮炎、红斑和皮疹（主要为斑丘疹）。至发生3级或以上皮肤反应的中位时间为15天（范围：9天至6.4个月）。

监测患者是否出现新发或恶化的皮肤反应。审查所有伴随用药，并停用任何可能促发的药物。如果发生重度（3级）皮肤反应，停用UKONIQ，直至消退。至少每周监测一次，直至消退。消退后，以降低后的剂量恢复 UKONIQ 给药。如果重度皮肤反应未改善、恶化或复发，则停用UKONIQ。如果发生危及生命的皮肤反应或任何级别的SJS、TEN或DRESS，应停用 UKONIQ [见用法用量 (2.3)]。酌情提供支持治疗。

非活性成分FD&C黄色5号引起的过敏反应

UKONIQ 含有FD&C黄色5号（柠檬黄），可能在某些易感人群中引起过敏型反应（包括支气管哮喘）。尽管FD&C黄色5号（柠檬黄）敏感性在一般人群中的总体发生率较低，但常见于同时患有阿司匹林超敏反应的患者。

胚胎-胎仔毒性

根据动物研究结果及其作用机制，孕妇使用 UKONIQ 可能会对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，器官形成期间对妊娠小鼠给予umbralisib，导致不良发育结局，包括胚胎-胎仔死亡和胎仔畸形，母体暴露量与患者接受推荐剂量 800 mg 时的暴露量相当。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性和女性伴侣有生育能力的男性在治疗期间和末次给药后1个月内采取有效的避孕措施 。

副作用

血液系统影响：

血小板计数低：这可能导致出血倾向增加。

红细胞计数低（贫血）：可能表现为疲乏、无力、面色苍白等症状。

肾功能变化：

某些肾功能检查指标可能发生变化，提示肾脏功能受损。

消化系统不适：

恶心、呕吐：这些是最常见的胃肠道反应。

腹痛：可能表现为腹部不适或疼痛。

食欲下降：导致摄入食物减少，可能进一步影响营养状况。

全身症状：

疲倦：表现为体力下降，容易感到累。

肌肉或骨骼疼痛：可能表现为身体各部位的疼痛或不适感。

感染风险增加：

上呼吸道感染：如感冒、咽炎等，可能因免疫力下降而更频繁发生。

其他检查：

血液检查：可能需要定期进行，以监测药物对血液系统的影响。



不良反应
感染

中性粒细胞减少症

腹泻和非感染性结肠炎

肝毒性

重度皮肤反应

特殊人群用药

妊娠

风险总结

基于动物研究的结果和作用机制，孕妇使用 UKONIQ 可能会对胎儿造成伤害。尚无妊娠女性使用 UKONIQ 评价药物相关风险的可用数据。在动物生殖研究中，器官形成期间对妊娠小鼠给予 umbralisib 导致不良发育结局，包括生长改变、胚胎-胎仔死亡和结构异常，母体暴露量 (AUC) 与患者推荐剂量 800 mg 下的暴露量相当（见数据）。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

在美国一般人群中，临床确认的妊娠中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%-4%和15%-20%。

数据

动物数据

在小鼠胚胎-胎仔发育研究中，器官形成期对妊娠动物经口给予100、200和 400 mg/kg/天剂量的umbralisib。在 200 mg/kg/天（腭裂）和 400 mg/kg/天（腭裂和鼻咽瘘）剂量下观察到畸形。从 100 mg/kg/天剂量开始出现其他结果，包括视网膜折叠、胸骨和椎骨骨化延迟、吸收增加和着床后丢失增加。小鼠中 100 mg/kg/天剂量下的暴露量 (AUC) 约相当于推荐剂量 800 mg 下的人体暴露量。

在兔胚胎-胎仔发育研究中，器官形成期对妊娠动物经口给予30、100和 300 mg/kg/天剂量的umbralisib。300 mg/kg/天给药导致母体毒性（摄食量和体重下降）和胎仔体重下降。家兔 300 mg/kg/天剂量下的暴露量 (AUC) 约为是人类患者在推荐剂量 800 mg 下暴露量的0.03倍。

哺乳期

风险总结

尚无关于人乳汁中存在 umbralisib 或对母乳喂养婴儿或乳汁生成影响的数据。由于 umbralisib 可能会导致母乳喂养婴儿发生严重不良反应，建议女性在 UKONIQ 治疗期间和末次给药后1个月内不要哺乳。

有生育能力的女性和男性

孕妇使用 UKONIQ 可能会对胎儿造成危害。

妊娠试验

开始 UKONIQ 治疗前，验证有生育能力女性的妊娠状态。

避孕

雌性

建议有生育能力的女性在 UKONIQ 治疗期间和末次给药后1个月内采取有效的避孕措施。

雄性

建议有生育能力女性伴侣的男性在 UKONIQ 治疗期间和末次给药后1个月内采取有效的避孕措施。

不孕症

雄性

根据小鼠和犬的研究结果，UKONIQ可能会损害雄性生育力。末次给药后30天，在犬中观察到可逆性趋势。

儿童用药

尚未确定 UKONIQ 在儿科患者中的安全性和有效性。

老年患者用药

在临床研究中接受 UKONIQ 治疗的221例 MZL 或 FL 患者中，56%的患者年龄≥65岁，而19%的患者年龄≥75岁。在这些患者和年轻患者之间未观察到有效性或药代动力学的总体差异。在65岁及以上患者中，23%发生严重不良反应，而65岁以下患者为12%。65岁或65岁以上患者 (13%) 的感染性严重不良反应发生率高于65岁以下患者 (4%)。

肾损害

轻度或中度肾损害（采用 Cockcroft-Gault 公式估算的肌酐清除率 [CLcr] 为30-89 mL/min）患者无需调整剂量。尚未在重度肾损害 ([CLcr] < 30 mL/min) 患者中研究UKONIQ。

肝损害

轻度肝损害患者不建议调整剂量（总胆红素

≤正常值上限 [ULN] 且AST > ULN或总胆红素 > 1-1.5×ULN且 AST 为任意值。UKONIQ尚未在中度（总胆红素 > 1.5-3×ULN，不考虑AST）或重度肝损害（总胆红素 > 3×ULN和任何AST）。

作用机制

Umbralisib 抑制多种激酶。在生化和基于细胞的试验中，umbralisib抑制PI3Kδ和酪蛋白激酶CK1ε。PI3Kδ在正常和恶性 B 细胞中表达；CK1ε与癌细胞（包括淋巴恶性肿瘤）的发病机制有关。

在生化试验中，Umbralisib还可抑制 ABL1 的突变形式。在体外进行的研究中，Umbralisib可抑制淋巴瘤细胞系中的细胞增殖、CXCL12介导的细胞粘附和 CCL19 介导的细胞迁移。

药效学

暴露量-反应关系

在 FL 患者中观察到 umbralisib 与总缓解率之间存在暴露-反应关系。药效学反应的时间过程未知。

观察到更高的 umbralisib 稳态暴露量与更高的不良反应发生率之间的关系，包括腹泻（任何等级）和 AST/ALT 升高（任何等级和≥3级）。

心脏电生理学

尚未充分表征 UKONIQ 对 QT 间期的影响。

药代动力学

在 200 mg 至 1000 mg 每日一次的剂量范围内（推荐剂量的0.25至1.25倍），Umbralisib暴露量成比例增加。在推荐剂量下，观察到 umbralisib 的 AUC 和 Cmax 分别蓄积6.4倍和3.8倍。

在推荐剂量下，平均 (CV%) 稳态 AUC 和 Cmax 分别为141 µg*h/mL(46%) 和7.3 µg/mL(39%)。

吸收

达到血浆峰浓度的中位时间 (t max) 约为4小时。

食物的影响

UKONIQ 单次给药，伴高脂肪、高热量餐（约917卡路里，其中171卡路里来自蛋白质，232卡路里来自碳水化合物，502卡路里来自脂肪）与空腹状态相比，健康受试者的 umbralisib AUC 和 Cmax 分别增加61%和115%。

分布

umbralisib 的平均 (CV%) 表观中央室分布容积为312(185%)L。

血浆蛋白结合率≥99.7%，在2-5µM范围内与浓度无关。平均血液-血浆比为0.6。

消除

umbralisib 的平均 (CV%) 表观清除率为15.5(52%)L/h，有效半衰期为91(42%) 小时。

代谢

Umbralisib 在体外经CYP2C9、CYP3A4和 CYP1A2 代谢。

排泄

健康受试者接受放射标记的单剂量 800 mg umbralisib 给药后，在粪便中回收了约81%的剂量（17%为原型药），在尿液中回收了3%的剂量（0.02%为原型药）。

特殊人群

基于年龄（18-87岁）、性别、人种（白人和黑人）、体重 (44-165 kg)、轻度肝损害（总胆红素≤ULN和AST > ULN或总胆红素 > 1-1.5×ULN和任何AST）或轻度和中度肾损害（CLcr 30-89 mL/min，通过 Cockcroft-Gault 方程估计），未观察到 umbralisib 药代动力学的临床显著差异。其他人种/种族、重度肾损害 (CLcr 15-29 mL/min) 和透析或中度至重度肝损害（总胆红素≤ULN且AST > ULN或总胆红素 > ULN且 AST 为任意值）对 umbralisib 药代动力学的影响未知。

药物相互作用研究

临床研究

与质子泵抑制剂奥美拉唑同时使用时，未观察到 umbralisib 药代动力学的临床显著差异。

尚未研究 UKONIQ 与强效 CYP3A4 抑制剂和诱导剂或中度 CYP2C9 抑制剂和诱导剂联合给药。

尚未充分表征 UKONIQ 与CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9和 CYP2C19 的敏感底物或 P-gp 底物联合给药。

体外研究

细胞色素 P450(CYP) 酶：Umbralisib是CYP1A2、CYP2C9和 CYP3A4 的底物，但不是CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6和 UGT1A1 的底物。

Umbralisib 抑制CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4，但不抑制CYP1A2、CYP2B6和CYP2D6。Umbralisib诱导CYP3A4。

转运蛋白系统：Umbralisib不是P-gp、BCRP、OAT1、OAT3、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1和 MATE2-K 的底物。

Umbralisib 抑制P-gp。

临床研究
边缘带淋巴瘤

在研究 UTX-TGR-205(NCT02793583) 的单组队列中评价了 UKONIQ 的疗效，这是一项开放标签、多中心、多队列试验。要求 MZL 患者既往至少接受过一种治疗，包括含抗 CD20 的治疗方案。该试验排除了既往暴露于 PI3K 抑制剂的患者。患者接受 UKONIQ 800 mg 口服给药，每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

该队列共入组了69例 MZL 患者 [结外 (N = 38)、淋巴结 (N = 20) 和脾 (N = 11)]。中位年龄为67岁（范围：34-88岁），52%为女性，83%为白人，7%为黑人，3%为亚裔，7%为其他，97%的基线 ECOG 体能状态为0或1。患者的既往治疗线中位数为2（范围：1-6），26%的患者末次治疗难治。

滤泡性淋巴瘤

在研究UTX-TGR-205（一项开放标签、多中心、多队列试验 (NCT02793583)）的单组队列中评价了 UKONIQ 的疗效。要求复发性或难治性 FL 患者既往至少接受过2种全身治疗，包括抗 CD20 单克隆抗体和烷化剂。该试验排除了 3b 级FL、大细胞转化、既往同种异体移植、CNS淋巴瘤病史和既往暴露于 PI3K 抑制剂的患者。患者接受 UKONIQ 800 mg 口服给药，每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

共有117例 FL 患者入组该队列。中位年龄为65岁（范围：29-87岁），38%为女性，80%为白人，4%为黑人，73%患有 III-IV 期疾病，38%患有巨大肿瘤，97%的基线 ECOG 体能状态为0-1。患者的中位既往治疗线数为3（范围：1-10），36%的患者对其末次治疗难治。

疗效基于独立审查委员会 (IRC) 采用国际工作组恶性淋巴瘤标准评估的总缓解率。中位随访时间为20.1个月（范围：13.5-29.6个月）。

储存

片剂在68°F-77°F(20°C-25°C) 下储存。

边缘带淋巴瘤

UKONIQ 适用于治疗既往至少接受过一种基于抗 CD20 治疗方案的复发性或难治性边缘带淋巴瘤 (MZL) 成人患者。

滤泡性淋巴瘤

UKONIQ 适用于治疗既往接受过至少3线全身治疗的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤 (FL) 成人患者。

血液系统影响：

血小板计数低：这可能导致出血倾向增加。

红细胞计数低（贫血）：可能表现为疲乏、无力、面色苍白等症状。

肾功能变化：

某些肾功能检查指标可能发生变化，提示肾脏功能受损。

消化系统不适：

恶心、呕吐：这些是最常见的胃肠道反应。

腹痛：可能表现为腹部不适或疼痛。

食欲下降：导致摄入食物减少，可能进一步影响营养状况。

全身症状：

疲倦：表现为体力下降，容易感到累。

肌肉或骨骼疼痛：可能表现为身体各部位的疼痛或不适感。

感染风险增加：

上呼吸道感染：如感冒、咽炎等，可能因免疫力下降而更频繁发生。

其他检查：

血液检查：可能需要定期进行，以监测药物对血液系统的影响。

推荐剂量

UKONIQ 的推荐剂量为800 mg，口服，每日一次，与食物同服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

告知患者以下信息：

整片吞服。请勿压碎、掰开、切割或咀嚼片剂。

每天同一时间服用UKONIQ。

如果发生呕吐，请勿服用额外剂量；继续下一次计划给药。

如果漏服一剂药物，服用漏服的剂量，除非距下次计划给药的时间少于12小时。

感染

接受 UKONIQ 治疗的患者发生严重（包括致死性）感染。335例患者中有10%发生3级或以上感染，致死性感染的发生率 < 1%。最常见的≥3级感染包括感染性肺炎、脓毒症和尿路感染。至发生≥3级感染的中位时间为2.4个月（范围：1天至21个月）。

监测是否出现任何新的或恶化的感染体征和症状。对于3级或4级感染，停用 UKONIQ 直至感染消退。以相同或降低后剂量恢复 UKONIQ 给药。

在 UKONIQ 治疗期间预防耶氏肺孢子菌肺炎 (PJP)。疑似任何级别 PJP 患者停用UKONIQ，确诊 PJP 患者永久停药 。

在有 CMV 感染史的患者接受 UKONIQ 治疗期间，监测巨细胞病毒 (CMV) 感染。在 UKONIQ 治疗期间考虑预防性抗病毒药物，以预防 CMV 感染，包括 CMV 再激活 。对于临床 CMV 感染或病毒血症，停用UKONIQ，直至感染或病毒血症消退。如果重新开始使用UKONIQ，给予相同剂量或减少剂量，并通过 PCR 或抗原检测监测患者的 CMV 再激活，至少每月一次。

中性粒细胞减少症

接受 UKONIQ 治疗的患者发生严重中性粒细胞减少症。3级中性粒细胞减少症和4级中性粒细胞减少症的发生率分别为9%和9%。至发生3级或4级中性粒细胞减少症的中位时间为45天。

在 UKONIQ 治疗的前2个月至少每2周监测一次中性粒细胞计数，中性粒细胞计数 < 1 × 10 9/L（3-4级）的患者至少每周监测一次。酌情考虑支持性治疗。根据中性粒细胞减少症的严重程度和持续性，暂停、减少剂量或停用 UKONIQ 。

腹泻或非感染性结肠炎

接受 UKONIQ 治疗的患者发生严重腹泻或非感染性结肠炎。335例患者中有53%发生任何级别腹泻或结肠炎，9%发生3级腹泻或结肠炎。至发生任何级别腹泻或结肠炎的中位时间为1个月（范围：1天-23个月），75%的病例发生在2.9个月时。

对于重度腹泻（3级，即每天排便次数较基线增加 > 6次）或腹痛、大便有粘液或血液、排便习惯改变或腹膜体征的患者，暂停 UKONIQ 给药直至缓解，并酌情提供止泻药或肠道作用类固醇的支持性治疗。消退后，以降低后的剂量恢复 UKONIQ 给药。对于复发性3级腹泻或任何级别的复发性结肠炎，停用UKONIQ。如果发生危及生命的腹泻或结肠炎，应停用 UKONIQ。

肝脏毒性

接受 UKONIQ 治疗的患者发生严重肝毒性。在335例患者中，3级和4级转氨酶升高（ALT和/或AST）的发生率分别为8%和 < 1%。至发生≥3级转氨酶升高的中位时间为2.2个月（范围：15天~4.7个月）。

在基线和 UKONIQ 治疗期间监测肝功能。对于 ALT/AST 大于5至小于20倍ULN，停用 UKONIQ 直至恢复至小于3倍ULN，然后以降低后的剂量重新开始治疗。如果 ALT/AST 升高超过 ULN 的20倍，停用 UKONIQ 。

重度皮肤反应

接受 UKONIQ 治疗的患者发生重度皮肤反应，包括致死性剥脱性皮炎病例。335例患者中有2%发生3级皮肤反应，包括剥脱性皮炎、红斑和皮疹（主要为斑丘疹）。至发生3级或以上皮肤反应的中位时间为15天（范围：9天至6.4个月）。

监测患者是否出现新发或恶化的皮肤反应。审查所有伴随用药，并停用任何可能促发的药物。如果发生重度（3级）皮肤反应，停用UKONIQ，直至消退。至少每周监测一次，直至消退。消退后，以降低后的剂量恢复 UKONIQ 给药。如果重度皮肤反应未改善、恶化或复发，则停用UKONIQ。如果发生危及生命的皮肤反应或任何级别的SJS、TEN或DRESS，应停用 UKONIQ [见用法用量 (2.3)]。酌情提供支持治疗。

非活性成分FD&C黄色5号引起的过敏反应

UKONIQ 含有FD&C黄色5号（柠檬黄），可能在某些易感人群中引起过敏型反应（包括支气管哮喘）。尽管FD&C黄色5号（柠檬黄）敏感性在一般人群中的总体发生率较低，但常见于同时患有阿司匹林超敏反应的患者。

胚胎-胎仔毒性

根据动物研究结果及其作用机制，孕妇使用 UKONIQ 可能会对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，器官形成期间对妊娠小鼠给予umbralisib，导致不良发育结局，包括胚胎-胎仔死亡和胎仔畸形，母体暴露量与患者接受推荐剂量 800 mg 时的暴露量相当。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性和女性伴侣有生育能力的男性在治疗期间和末次给药后1个月内采取有效的避孕措施 。