阿卡拉布替尼详细说明书

基本信息：

通用名称：阿卡拉布替尼

商用名称：康可期

英文名称：Acalabrutinib，Calquence

生产厂家：美国阿斯利康、孟加拉珠峰制药

规格：一般为100mg/粒，每瓶（或每盒）60粒或30粒胶囊

适应症和用法
以前未治疗的套细胞淋巴瘤

阿卡替尼 与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合用于治疗既往未经治疗的套细胞淋巴瘤 （MCL） 成人患者，这些患者不适合自体造血干细胞移植 （HSCT）。

既往治疗过的套细胞淋巴瘤

阿卡替尼 适用于治疗既往接受过至少一种治疗的 MCL 成人患者。

慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤

阿卡替尼 适用于治疗慢性淋巴细胞白血病 （CLL） 或小淋巴细胞淋巴瘤 （SLL） 成人患者。

剂量和给药

推荐剂量

阿卡替尼 给药说明

建议患者用水吞服整个胶囊。建议患者不要打开、打破或咀嚼胶囊。阿卡替尼 可随餐服用或单独服用。如果错过一剂 阿卡替尼 超过 3 小时，则应跳过该剂量，并在其定期安排的时间服用下一剂。不应服用额外的 阿卡替尼 胶囊来弥补错过的剂量。

阿卡替尼 作为单一疗法

对于 MCL、CLL 或 SLL 患者，阿卡替尼 的推荐剂量为大约 12 小时口服 100 毫克，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

阿卡替尼 与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合用药

对于以前未治疗的 MCL 患者，阿卡替尼 的推荐剂量为大约 12 小时口服 100 毫克，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

在第 1 周期的第 1 天（每个周期为 28 天）开始 阿卡替尼 并给药至疾病进展或不可接受的毒性。在第 1 周期的第 1 天和第 2 天给予苯达莫司汀 90 mg/m2，在第 1 周期的第 1 天给予利妥昔单抗 375 mg/m2，总共持续 6 个周期。在前 6 个周期后达到反应（PR 或 CR）的患者可以在每隔一个周期的第 1 天接受维持利妥昔单抗治疗，最多增加 12 次剂量，从第 8 周期开始到第 30 周期。

阿卡替尼 与 Obinutuzumab 联合使用

对于先前未治疗的 CLL 或 SLL 患者，阿卡替尼 的推荐剂量为大约 12 小时口服 100 毫克，直至疾病进展或不可接受的毒性。从第 1 周期开始 阿卡替尼（每个周期为 28 天）。在第 2 周期开始 obinutuzumab，总共 6 个周期，并参考 obinutuzumab 处方信息了解推荐剂量。在同一天给药时，在 obinutuzumab 之前给予 阿卡替尼。

肝功能损害的推荐剂量

避免在严重肝功能损害患者中服用 阿卡替尼。

剂型和强度

胶囊：100 毫克 acalabrutinib 1 号硬明胶胶囊，黄色体和蓝色瓶盖，用黑色墨水标记“ACA 100 毫克”。

禁忌

无

注意事项

严重和机会性感染

致命和严重的感染，包括机会性感染，发生在接受 阿卡替尼 治疗的血液系统恶性肿瘤患者中。

在临床试验中，暴露于 阿卡替尼 的 1,764 名患者中，有 32% 发生严重或 3 级或更高级别的感染（细菌、病毒或真菌），最常见的原因是呼吸道感染（占所有患者的 19%，包括 9% 的肺炎）。这些感染主要发生在没有 3 级或 4 级中性粒细胞减少症的情况下，据报道，2.7% 的患者存在中性粒细胞减少性感染。阿卡替尼 受者的机会性感染包括但不限于乙型肝炎病毒再激活、真菌性肺炎、耶氏肺孢子菌肺炎、EB 病毒再激活、巨细胞病毒和进行性多灶性白质脑病 （PML）。考虑对机会性感染风险增加的患者进行预防治疗。监测患者有无感染体征和症状，并及时治疗。

出血

在 阿卡替尼 治疗的患者中发生了致命和严重的出血事件。大出血（严重或 3 级或更高级别的出血或任何中枢神经系统出血）发生在 4.4% 的患者中，在临床试验中暴露于 阿卡替尼 的 1,764 名患者中，有 0.2% 发生致命性出血。任何级别的出血事件，不包括瘀伤和瘀点，发生在 40% 的患者 。

抗血栓药物与 阿卡替尼 联合使用可能会进一步增加出血的风险。在临床试验中，7% 服用 阿卡替尼 而不使用抗血栓药物的患者和 4% 服用 阿卡替尼 联合抗血栓药物的患者发生大出血。考虑抗血栓药物与 阿卡替尼 联合给药时的风险和益处。监测患者是否有出血迹象。

根据手术类型和出血风险，考虑在手术前后 3 至 7 天停用 阿卡替尼 的益处-风险。

血细胞减少

阿卡替尼 可导致 3 级或 4 级血细胞减少症。3 级或 4 级血细胞减少包括中性粒细胞绝对计数降低 （26%）、血小板减少 （10%）、血红蛋白减少 （10%） 和绝对淋巴细胞计数减少 （10%）单独接受 阿卡替尼 单独治疗或与 obinutuzumab 联合治疗的患者;14% 发生 4 级中性粒细胞减少症。

治疗期间定期监测全血细胞计数。中断治疗，减少剂量，或根据需要停止治疗。

第二原发性恶性肿瘤

在临床试验中，暴露于 阿卡替尼 的 1,764 名患者中，有 18% 发生了第二原发性恶性肿瘤，包括皮肤癌和其他实体瘤 。最常见的第二原发性恶性肿瘤是非黑色素瘤皮肤癌，据报道占 10%，其次是其他实体瘤（占 9%）（包括黑色素瘤、肺癌、胃肠道癌症和泌尿生殖系统癌症）和血液系统恶性肿瘤 （1%）。监测患者是否患上第二种癌症，并建议避免日晒。

心律失常

接受 阿卡替尼 治疗的患者中发生了致命和严重的心律失常。在接受 阿卡替尼 治疗的 1,764 名患者中，有 2.6% 的患者报告了 3 级或 4 级心房颤动或扑动，其中 7% 的患者报告了所有级别的心房颤动或扑动 0.6% 的患者报告了 3 级或更高级别的室性心律失常事件，包括 0.3% 的患者死亡病例。有心脏危险因素、高血压、既往心律失常和急性感染的患者发生心律失常的风险可能会增加。监测心律失常的症状（例如心悸、头晕、晕厥、呼吸困难）并酌情进行管理。

肝毒性，包括药物诱导的肝损伤

肝毒性，包括严重、危及生命和可能致命的药物性肝损伤 （DILI） 病例，已发生在接受布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（包括 阿卡替尼）治疗的患者中。

在基线和整个 阿卡替尼 治疗过程中评估胆红素和转氨酶。对于 阿卡替尼 后肝脏检查异常的患者，应更频繁地监测肝脏检查异常以及肝毒性的临床体征和症状。如果怀疑 DILI，请扣留 阿卡替尼。确认 DILI 后，停止 阿卡替尼。

不良反应

严重和机会性感染 出血 

血细胞减少症

第二原发性恶性肿瘤 

心律失常 肝毒性，包括 DILI

副作用

严重副作用：

严重感染：可能导致死亡。感染风险增加的患者，医疗保健提供者可能会开出某些药物。如有感染体征或症状（如发烧、发冷、类似流感的症状），应立即就医。

出血问题：可能很严重，可能导致死亡。出血风险在服用血液稀释剂药物的患者中可能增加。如有出血体征或症状（如便血、黑便、粉红色或棕色尿液、意外出血、呕吐物含血液或咖啡渣状物、咳血或血凝块、头晕、虚弱、混乱、言语变化、持续头痛、瘀伤等），应立即就医。

血细胞计数减少：白细胞、血小板和红细胞计数减少是常见现象，但可能很严重。医疗保健提供者应定期进行血液检查以检查血细胞计数。

第二原发癌：治疗期间可能发生新的癌症，包括皮肤癌。医疗保健提供者将检查是否患有皮肤癌。建议户外活动时使用防晒霜。

心律问题：可能发生心律失常，可能很严重或导致死亡。如有心跳加快或不规则、头晕、胸部不适、气短等症状，应立即就医。

肝脏问题：可能很严重或危及生命。如有胃痛或不适、尿液颜色变深、皮肤发黄等症状，应立即就医。医疗保健提供者将进行测试以监测肝功能。

常见副作用：

腹泻

上呼吸道感染

头痛

肌肉和关节疼痛

下呼吸道感染

疲劳

药物相互作用

强 CYP3A 抑制剂




临床影响



•

阿卡替尼 与强 CYP3A 抑制剂 （伊曲康唑） 共同给药增加了 acalabrutinib 血浆浓度 。

•

acalabrutinib 浓度升高可能导致毒性增加。




预防或管理



•

避免强 CYP3A 抑制剂与 阿卡替尼 共同给药。

•

或者，如果抑制剂将短期使用，请中断 阿卡替尼 。




中度 CYP3A 抑制剂




临床影响



•

阿卡替尼 与中度 CYP3A 抑制剂共同给药可能会增加 acalabrutinib 血浆浓度 。

•

acalabrutinib 浓度升高可能导致毒性增加。




预防或管理



•

当 阿卡替尼 与中度 CYP3A 抑制剂共同给药时，将 acalabrutinib 剂量减少至 100 mg，每天一次。




强效 CYP3A 诱导剂




临床影响



•

阿卡替尼 与强 CYP3A 诱导剂 （利福平） 共同给药降低了 acalabrutinib 血浆浓度 。

•

降低 acalabrutinib 浓度可能会降低 阿卡替尼 活性。




预防或管理



•

避免强 CYP3A 诱导剂与 阿卡替尼 共同给药。

•

如果无法避免强效 CYP3A 诱导剂，则将 acalabrutinib 剂量增加至约 12 小时一次 200 mg。




胃酸还原剂




临床影响



•

阿卡替尼 与质子泵抑制剂、H2 受体拮抗剂或抗酸剂共同给药可能会降低 acalabrutinib 血浆浓度 。

•

降低 acalabrutinib 浓度可能会降低 阿卡替尼 活性。

•

如果需要使用胃酸还原剂进行治疗，请考虑使用 H2 受体拮抗剂（例如雷尼替丁或法莫替丁）或抗酸剂（例如碳酸钙）。




预防或管理



抗酸剂



分开给药至少 2 小时 。




H2 受体拮抗剂



在服用 H 2 受体拮抗剂前 2 小时服用 阿卡替尼 。




质子泵抑制剂



避免共同给药。由于质子泵抑制剂的持久作用，剂量分离可能无法消除与 阿卡替尼 的相互作用。

用于特定人群

怀孕

风险总结

根据动物的发现，孕妇服用 阿卡替尼 可能会导致胎儿伤害和难产。没有关于孕妇的可用数据来告知药物相关风险。在动物生殖研究中，在器官发生过程中向动物施用 acalabrutinib 导致大鼠难产，并且在推荐剂量为 100 mg 的患者中，大约每 12 小时一次，在母体暴露 （AUC） 2 倍的患者下，兔子的胎儿生长减少（见数据）。告知孕妇对胎儿的潜在风险。



指定人群的严重出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的妊娠中严重出生缺陷和流产的估计背景风险分别为 2-4% 和 15-20%。



数据

动物数据

在雌性大鼠的生育力和胚胎-胎儿发育联合研究中，acalabrutinib 在交配前 14 天开始以高达 200 mg/kg/天的剂量口服给药至妊娠第 17 天 [GD]。未观察到对胚胎-胎儿发育和存活的影响。怀孕大鼠在 200 mg/kg/天的 AUC 大约是推荐剂量为 100 mg 的患者 AUC 的 9 倍，大约每 12 小时一次。在胎鼠血浆中证实了 acalabrutinib 及其活性代谢物的存在。



在兔子的胚胎 - 胎儿发育研究中，怀孕动物在器官发生期间以高达 200 mg/kg/天的剂量口服 acalabrutinib （从 GD 6-18）。以 100 mg/kg/天的剂量施用 acalabrutinib ≥产生母体毒性，100 mg/kg/天导致胎儿体重减轻和骨骼骨化延迟。怀孕兔子 100 mg/kg/天的 AUC 约为 100 mg 患者 AUC 的 2 倍，大约每 12 小时一次。

在大鼠的产前和产后发育研究中，在器官发生、分娩和哺乳期间以 50、100 和 150 mg/kg/天的剂量口服给予怀孕动物 acalabrutinib。在 100 mg/kg/天的剂量下观察到难产 （长时间或困难的分娩） 和后代≥死亡率。怀孕大鼠 100 mg/kg/天的 AUC 约为 100 mg 患者 AUC 的 2 倍，大约每 12 小时一次。在 F1 代后代中也观察到肾发育不全，剂量为 150 mg/kg/天，AUC 约为 100 mg 患者 AUC 的 5 倍，大约每 12 小时一次。

哺乳期

风险总结

没有关于母乳中 acalabrutinib 或其活性代谢物的存在、其对母乳喂养儿童或产奶量的影响的数据。Acalabrutinib 及其活性代谢物存在于哺乳大鼠的乳汁中。由于 阿卡替尼 对母乳喂养的儿童可能产生不良反应，建议哺乳期妇女在服用 阿卡替尼 期间和最后一次给药后至少 2 周内不要母乳喂养。

具有生殖潜力的雌性和雄性

阿卡替尼 给药给孕妇时可能会导致胚胎 - 胎儿伤害和难产。

早早孕检测

建议在开始 阿卡替尼 治疗之前，对具有生育潜力的女性进行妊娠试验。

避孕

女性

建议具有生育潜力的女性患者在 阿卡替尼 治疗期间和最后一次 阿卡替尼 给药后至少 1 周内采取有效的避孕措施。如果在怀孕期间使用这种药物，或者如果患者在服用这种药物期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。

儿科使用

阿卡替尼 在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

CLL 和既往治疗过的 MCL

在临床试验中接受 阿卡替尼 治疗的 1,467 名 CLL 或复发或难治性 MCL 患者中，977 名 （67%） 年龄在 65 岁或以上，328 名 （22%） 年龄在 75 岁或以上。在 65 岁或以上的患者中，74% 出现 3 级或以上不良反应，58% 出现严重不良反应。在 65 岁以下的患者中，61% 出现 3 级或以上不良反应，39% 出现严重不良反应。在 65 岁及以下的患者之间未观察到临床相关的疗效差异≥。

以前未治疗的 MCL

在 297 名接受 阿卡替尼 治疗的既往未接受过治疗的 MCL 患者中，214 名 （72%） 年龄在 65 至 74 岁之间，83 名 （28%） 年龄在 75 岁及以上。在 65 至 74 岁的患者和 75 岁及以上的患者之间未观察到临床相关的安全性或有效性差异。

肝功能损害

避免在严重肝功能损害患者中服用 阿卡替尼。尚未在中度或重度肝功能损害患者中评估 阿卡替尼 的安全性 

临床药理学
作用机制

Acalabrutinib 是一种 BTK 的小分子抑制剂。Acalabrutinib 及其活性代谢物 ACP-5862 与 BTK 活性位点的半胱氨酸残基形成共价键，导致 BTK 酶活性的抑制。BTK 是 B 细胞抗原受体 （BCR） 和细胞因子受体通路的信号分子。在 B 细胞中，BTK 信号转导导致 B 细胞增殖、运输、趋化性和粘附所必需的通路的激活。在非临床研究中，acalabrutinib 抑制 BTK 介导的下游信号蛋白 CD86 和 CD69 的激活，并抑制小鼠异种移植模型中的恶性 B 细胞增殖和肿瘤生长。

药效学

在大约每 12 小时服用 100 mg 的 B 细胞恶性肿瘤患者中，外周血中位稳态 BTK 占有率维持在 12 小时内为 ≥ 95%，导致 BTK 在整个推荐的给药间隔内失活。

心脏电生理学

在 48 名健康成人受试者的随机、双盲、双模拟、安慰剂和阳性对照、4 向交叉 QTc 研究中评估了 acalabrutinib 对 QTc 间期的影响。给予单剂量的 acalabrutinib 是推荐单剂量的 4 倍，不会将 QTc 间期延长到任何临床相关程度 （即 ≥ 10 ms）。

药代动力学

acalabrutinib 表现出剂量比例性，acalabrutinib 及其活性代谢物 ACP-5862 的暴露量在 B 细胞恶性肿瘤患者中的剂量范围为 75 至 250 mg（批准推荐单剂量的 0.75 至 2.5 倍）随剂量增加而增加。在推荐剂量 100 mg 每天两次时，几何平均值 （% 变异系数 [CV]）血浆药物浓度随时间曲线下的每日面积 （AUC24 小时） 和最大血浆浓度 （C麦克斯） acalabrutinib 分别为 1843 （38%） ng•h/mL 和 563 （29%） ng/mL，ACP-5862 分别为 3947 （43%） ng•h/mL 和 451 （52%） ng/mL。

吸收

acalabrutinib 的几何平均绝对生物利用度为 25%。达到 acalabrutinib 血浆浓度峰值的中位 [min， max] 时间 （T麦克斯） 为 0.9 [0.5， 1.9] 小时，ACP-5862 为 1.6 [0.9， 2.7] 小时。

食物的影响

在健康受试者中，单次 75 毫克剂量的 acalabrutinib（批准推荐单次剂量的 0.75 倍）和高脂肪、高热量膳食（约 918 卡路里、59 克碳水化合物、59 克脂肪和 39 克蛋白质）与禁食条件下的给药相比，不会影响平均 AUC。结果 C麦克斯降低 73% 和 T麦克斯延迟了 1-2 小时。

分配

acalabrutinib 与人血浆蛋白的可逆结合为 97.5%，ACP-5862 与 ACP-5862 的可逆结合为 98.6%。acalabrutinib 的体外平均血浆比为 0.8，ACP-5862 为 0.7。acalabrutinib 的几何平均 （% CV） 稳态分布容积 （Vss） 约为 101 （52%） L，ACP-5862 约为 67 （32%） L。

消除

acalabrutinib 的几何平均 （% CV） 终末消除半衰期 （t1/2） 为 1 （59%） 小时，ACP-5862 为 3.5 （24%） 小时。acalabrutinib 的几何平均值 （%CV） 表观口服清除率 （CL/F） 为 71 （35%） L/hr，ACP-5862 为 13 （42%） L/hr。

新陈代谢

根据体外研究，Acalabrutinib 主要由 CYP3A 酶代谢，在较小程度上由 CYP3A 酶代谢，在较小程度上由谷胱甘肽结合和酰胺水解代谢。ACP-5862 被确定为血浆中的主要活性代谢物，其几何平均暴露量 （AUC） 比 acalabrutinib 的暴露量高约 2 至 3 倍。ACP-5862 在 BTK 抑制方面的效力比 acalabrutinib 低约 50%。

排泄

在健康受试者中施用单次 100 mg 放射性标记的 acalabrutinib 剂量后，84% 的剂量在粪便中恢复，12% 的剂量在尿液中恢复，不到 2% 的剂量作为未改变的 acalabrutinib 在尿液和粪便中排泄。

特定人群

年龄、种族和体重

年龄 （32 至 90 岁）、性别、种族 （高加索人、非裔美国人） 和体重 （40 至 149 公斤） 对 acalabrutinib 及其活性代谢物 ACP-5862 的 PK 没有临床意义的影响。

肾功能损害

在轻度或中度肾功能不全患者中未观察到临床相关的 PK 差异 （eGFR ≥ 30 mL/min/1.73m2，根据 MDRD （肾脏疾病方程式中的饮食调整）估计）。Acalabrutinib PK 尚未在严重肾功能不全 （eGFR < 29 mL/min/1.73m 2，MDRD） 或需要透析的肾功能不全患者中进行评估。

肝功能损害

与肝功能正常的受试者相比，acalabrutinib 在轻度肝功能损害受试者（Child-Pugh A 级）患者中的 AUC 增加了 1.9 倍，在中度肝功能损害受试者（Child-Pugh B 级）中增加了 1.5 倍，在严重肝功能损害受试者（Child-Pugh C 级）中增加了 5.3 倍。与肝功能正常的受试者相比，在严重肝功能损害 （Child-Pugh C 级） 受试者中未观察到 ACP-5862 的临床相关 PK 差异。在轻度或中度肝功能损害患者 （总胆红素小于并等于正常上限 [ULN] 和 AST 大于 ULN，或总胆红素大于 ULN 和任何 AST）相对于肝功能正常的患者 （总胆红素和 AST 在 ULN 内） 未观察到 acalabrutinib 和 ACP-5862 的临床相关 PK 差异。

药物相互作用研究

CYP3A 抑制剂对 Acalabrutinib 的影响

与强 CYP3A 抑制剂（200 mg 伊曲康唑，每天一次，持续 5 天）共同给药可增加 acalabrutinib C麦克斯健康受试者的 AUC 提高了 3.9 倍，AUC 提高了 5.1 倍。

acalabrutinib 和中度 CYP3A 抑制剂 （红霉素、氟康唑、地尔硫卓） 的基于生理的药代动力学 （PBPK） 模拟显示，联合给药增加了 acalabrutinib C麦克斯AUC 约为 2 至 3 倍。

CYP3A 诱导剂对 Acalabrutinib 的影响

与强效 CYP3A 诱导剂（600 mg 利福平，每天一次，持续 9 天）共同给药可降低 acalabrutinib C麦克斯健康受试者的 AUC 降低 68%，AUC 降低 77%。

胃酸还原剂

Acalabrutinib 溶解度随着 pH 值的增加而降低。与抗酸剂 （1 g 碳酸钙） 共同给药使健康受试者的 acalabrutinib AUC 降低了 53%。与质子泵抑制剂 （40 mg 奥美拉唑，持续 5 天） 联合给药使 acalabrutinib AUC 降低 43%。

体外研究研究

代谢途径

Acalabrutinib 是 CYP3A4/5、CYP2C8 和 CYP2C9 的弱抑制剂，但不抑制 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6、UGT1A1 和 UGT2B7。ACP-5862 是 CYP2C8，CYP2C9 和 CYP2C19 的弱抑制剂，但不抑制 CYP1A2，CYP2B6，CYP2D6，CYP3A4/5，UGT1A1 和 UGT2B7。

Acalabrutinib 是 CYP1A2、CYP2B6 和 CYP3A4 的弱诱导剂;ACP-5862 弱诱导 CYP3A4。

根据体外数据和 PBPK 建模，预计在临床相关浓度下不会与 CYP 底物发生相互作用。

临床研究

以前未治疗的套细胞淋巴瘤

在一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究 （ECHO;NCT02972840）。该研究招募了 598 名年龄在 65 ≥且无意移植的患者。该研究排除了总胆红素>正常上限 （ULN） 1.5 × 、AST 或 ALT > 2.5 × ULN 或估计肌酐清除率为 ≤ 50 mL/min 的患者。患者以 1：1 的比例随机接受 阿卡替尼 加苯达莫司汀和利妥昔单抗（阿卡替尼 加 BR）或安慰剂加 BR。两组给药以 28 天为周期给药。

阿卡替尼 加 BR 最多给药 6 个治疗周期。阿卡替尼 100 mg 口服，从第 1 周期第 1 天开始，每天两次给药。苯达莫司汀在 6 个周期的第 1 天和第 2 天以 90 mg/m2 的剂量静脉注射超过 30 分钟。利妥昔单抗在每个周期的第 1 天以 375 mg/m2 静脉注射，持续 6 个周期。

对于达到反应（PR 或 CR）的患者，连续给药 阿卡替尼 100 mg，每天两次口服，联合利妥昔单抗，第 1 天每隔一个周期以 375 mg/m2 给药，最多 12 次额外剂量，直至第 30 个周期。停用利妥昔单抗后，患者继续以 100 mg 口服每日 2 次的 阿卡替尼 单药治疗，直至疾病进展或不可接受的毒性。

对照组患者接受相同的方案，但用安慰剂代替 阿卡替尼。安慰剂加 BR 组的患者在疾病进展时允许交叉至 阿卡替尼 单一疗法。

在所有随机分组的患者中，中位年龄为 71 岁 （范围： 65-86）;71% 是男性;78% 是白人，16% 是亚裔，0.5% 是黑人或非裔美国人。总共 80% 具有 MCL 的典型组织学，7.7% 患有胚样 MCL，5.5% 患有多形性 MCL。简化的 MIPI （套细胞淋巴瘤国际预后指数） 评分为 33% 的患者较低，43% 的患者为中等，24% 的患者为高。共有 38% 的患者肿瘤体积≥ 5 cm，86% 的患者患有安娜堡 IV 期疾病。

主要疗效结局是独立审查委员会 （IRC） 使用卢加诺分类评估的无进展生存期 （PFS）。疗效结果见表 12。PFS 的 Kaplan-Meier 曲线如图 1 所示。在这个预先指定的中期分析中，两组 PFS 的中位随访时间为 49.8 个月。

既往接受过治疗的套细胞淋巴瘤

ACE-LY-004 系列

阿卡替尼 的疗效基于题为“ACP-196 在套细胞淋巴瘤患者中的开放标签 2 期研究”（NCT02213926）的试验 LY-004。试验 LY-004 共招募了 124 名既往接受过至少一种治疗的 MCL 患者。

中位年龄为 68 岁 （范围 42 至 90），80% 为男性，74% 为白种人。基线时，93% 的患者 ECOG 体能状态为 0 或 1。自诊断以来的中位时间为 46.3 个月，既往治疗的中位数为 2 次 （范围 1 至 5），包括 18% 的既往干细胞移植。既往接受过 BTK 抑制剂治疗的患者被排除在外。最常见的既往方案是基于 CHOP （52%） 和 ARA-C （34%）。基线时，37% 的患者至少有一个最长直径≥ 5 cm 的肿瘤，73% 的患者有额外的淋巴结受累，其中 51% 有骨髓受累。简化的套细胞淋巴瘤国际预后指数 （MIPI） 评分 （包括年龄、ECOG 评分和基线乳酸脱氢酶和白细胞计数） 在 44% 的患者中为中等，在 17% 的患者中为高。

阿卡替尼 大约每 12 小时口服一次 100 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。中位剂量强度为 98.5%。试验 LY-004 的主要疗效结局是总缓解率，中位随访时间为 15.2 个月。

慢性淋巴细胞白血病

两项随机对照试验证明了 阿卡替尼 对 CLL 患者的疗效。阿卡替尼 的适应症包括 SLL 患者，因为它是同一种疾病。

ELEVATE-TN

在 ELEVATE-TN 试验中评估了 阿卡替尼 的疗效，这是一项随机、多中心、开放标签、主动对照、3 臂试验，在 535 例既往未治疗的慢性淋巴细胞白血病 （NCT02475681） 患者中进行了 阿卡替尼 联合 obinutuzumab 单药治疗和 obinutuzumab 联合苯丁酸氮芥治疗。年龄在 65 岁或以上或 18 至 65 岁之间且总累积疾病评定量表 （CIRS） > 6 或肌酐清除率为 30 至 69 mL/min 的患者被纳入。该试验还要求肝转氨酶≤正常上限 （ULN） 的 3 倍，总胆红素≤ ULN 的 1.5 倍，并排除了里氏转化患者。

患者以 1：1：1 的比例随机分为 3 组接受：

阿卡替尼 加 obinutuzumab （阿卡替尼+G）：从第 1 周期第 1 天开始，大约每 12 小时给药一次 阿卡替尼 100 mg，直至疾病进展或不可接受的毒性。Obinutuzumab 从第 2 周期第 1 天开始给药，最多 6 个治疗周期。Obinutuzumab 1000 mg 在第 2 周期的第 1 天和第 2 天给药（第 1 天 100 毫克，第 2 天 900 毫克），然后在第 3 周期至第 7 周期的第 1 天给药 1000 mg。每个周期为 28 天。

阿卡替尼 单药治疗： 阿卡替尼 100 mg 大约每 12 小时给药一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

Obinutuzumab 加苯丁酸氮芥 （GClb）：Obinutuzumab 和苯丁酸氮芥最多给药 6 个治疗周期。Obinutuzumab 1000 mg 在第 1 周期的第 1 天和第 2 天静脉内给药（第 1 天 100 毫克，第 2 天 900 毫克）、第 8 和第 15 天，然后在第 2 至第 6 周期的第 1 天静脉内给药 1000 mg。苯丁酸氮芥 0.5 mg/kg 在第 1 至 6 周期的第 1 天和第 15 天口服给药。每个周期为 28 天。

存储

储存温度为 20°C-25°C （68°F-77°F）;允许偏差至 15°C-30°C （59°F-86°F） 。

以前未治疗的套细胞淋巴瘤

阿卡替尼 与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合用于治疗既往未经治疗的套细胞淋巴瘤 （MCL） 成人患者，这些患者不适合自体造血干细胞移植 （HSCT）。

既往治疗过的套细胞淋巴瘤

阿卡替尼 适用于治疗既往接受过至少一种治疗的 MCL 成人患者。

慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤

阿卡替尼 适用于治疗慢性淋巴细胞白血病 （CLL） 或小淋巴细胞淋巴瘤 （SLL） 成人患者。

严重感染：可能导致死亡。感染风险增加的患者，医疗保健提供者可能会开出某些药物。如有感染体征或症状（如发烧、发冷、类似流感的症状），应立即就医。

出血问题：可能很严重，可能导致死亡。出血风险在服用血液稀释剂药物的患者中可能增加。如有出血体征或症状（如便血、黑便、粉红色或棕色尿液、意外出血、呕吐物含血液或咖啡渣状物、咳血或血凝块、头晕、虚弱、混乱、言语变化、持续头痛、瘀伤等），应立即就医。

血细胞计数减少：白细胞、血小板和红细胞计数减少是常见现象，但可能很严重。医疗保健提供者应定期进行血液检查以检查血细胞计数。

第二原发癌：治疗期间可能发生新的癌症，包括皮肤癌。医疗保健提供者将检查是否患有皮肤癌。建议户外活动时使用防晒霜。

心律问题：可能发生心律失常，可能很严重或导致死亡。如有心跳加快或不规则、头晕、胸部不适、气短等症状，应立即就医。

肝脏问题：可能很严重或危及生命。如有胃痛或不适、尿液颜色变深、皮肤发黄等症状，应立即就医。医疗保健提供者将进行测试以监测肝功能。

常见副作用：

腹泻

上呼吸道感染

头痛

肌肉和关节疼痛

下呼吸道感染

疲劳

药物相互作用

强 CYP3A 抑制剂

推荐剂量

阿卡替尼 给药说明

建议患者用水吞服整个胶囊。建议患者不要打开、打破或咀嚼胶囊。阿卡替尼 可随餐服用或单独服用。如果错过一剂 阿卡替尼 超过 3 小时，则应跳过该剂量，并在其定期安排的时间服用下一剂。不应服用额外的 阿卡替尼 胶囊来弥补错过的剂量。

阿卡替尼 作为单一疗法

对于 MCL、CLL 或 SLL 患者，阿卡替尼 的推荐剂量为大约 12 小时口服 100 毫克，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

阿卡替尼 与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合用药

对于以前未治疗的 MCL 患者，阿卡替尼 的推荐剂量为大约 12 小时口服 100 毫克，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

在第 1 周期的第 1 天（每个周期为 28 天）开始 阿卡替尼 并给药至疾病进展或不可接受的毒性。在第 1 周期的第 1 天和第 2 天给予苯达莫司汀 90 mg/m2，在第 1 周期的第 1 天给予利妥昔单抗 375 mg/m2，总共持续 6 个周期。在前 6 个周期后达到反应（PR 或 CR）的患者可以在每隔一个周期的第 1 天接受维持利妥昔单抗治疗，最多增加 12 次剂量，从第 8 周期开始到第 30 周期。

阿卡替尼 与 Obinutuzumab 联合使用

对于先前未治疗的 CLL 或 SLL 患者，阿卡替尼 的推荐剂量为大约 12 小时口服 100 毫克，直至疾病进展或不可接受的毒性。从第 1 周期开始 阿卡替尼（每个周期为 28 天）。在第 2 周期开始 obinutuzumab，总共 6 个周期，并参考 obinutuzumab 处方信息了解推荐剂量。在同一天给药时，在 obinutuzumab 之前给予 阿卡替尼。

肝功能损害的推荐剂量

避免在严重肝功能损害患者中服用 阿卡替尼。

剂型和强度

胶囊：100 毫克 acalabrutinib 1 号硬明胶胶囊，黄色体和蓝色瓶盖，用黑色墨水标记“ACA 100 毫克”。

严重和机会性感染

致命和严重的感染，包括机会性感染，发生在接受 阿卡替尼 治疗的血液系统恶性肿瘤患者中。

在临床试验中，暴露于 阿卡替尼 的 1,764 名患者中，有 32% 发生严重或 3 级或更高级别的感染（细菌、病毒或真菌），最常见的原因是呼吸道感染（占所有患者的 19%，包括 9% 的肺炎）。这些感染主要发生在没有 3 级或 4 级中性粒细胞减少症的情况下，据报道，2.7% 的患者存在中性粒细胞减少性感染。阿卡替尼 受者的机会性感染包括但不限于乙型肝炎病毒再激活、真菌性肺炎、耶氏肺孢子菌肺炎、EB 病毒再激活、巨细胞病毒和进行性多灶性白质脑病 （PML）。考虑对机会性感染风险增加的患者进行预防治疗。监测患者有无感染体征和症状，并及时治疗。

出血

在 阿卡替尼 治疗的患者中发生了致命和严重的出血事件。大出血（严重或 3 级或更高级别的出血或任何中枢神经系统出血）发生在 4.4% 的患者中，在临床试验中暴露于 阿卡替尼 的 1,764 名患者中，有 0.2% 发生致命性出血。任何级别的出血事件，不包括瘀伤和瘀点，发生在 40% 的患者 。

抗血栓药物与 阿卡替尼 联合使用可能会进一步增加出血的风险。在临床试验中，7% 服用 阿卡替尼 而不使用抗血栓药物的患者和 4% 服用 阿卡替尼 联合抗血栓药物的患者发生大出血。考虑抗血栓药物与 阿卡替尼 联合给药时的风险和益处。监测患者是否有出血迹象。

根据手术类型和出血风险，考虑在手术前后 3 至 7 天停用 阿卡替尼 的益处-风险。

血细胞减少

阿卡替尼 可导致 3 级或 4 级血细胞减少症。3 级或 4 级血细胞减少包括中性粒细胞绝对计数降低 （26%）、血小板减少 （10%）、血红蛋白减少 （10%） 和绝对淋巴细胞计数减少 （10%）单独接受 阿卡替尼 单独治疗或与 obinutuzumab 联合治疗的患者;14% 发生 4 级中性粒细胞减少症。

治疗期间定期监测全血细胞计数。中断治疗，减少剂量，或根据需要停止治疗。

第二原发性恶性肿瘤

在临床试验中，暴露于 阿卡替尼 的 1,764 名患者中，有 18% 发生了第二原发性恶性肿瘤，包括皮肤癌和其他实体瘤 。最常见的第二原发性恶性肿瘤是非黑色素瘤皮肤癌，据报道占 10%，其次是其他实体瘤（占 9%）（包括黑色素瘤、肺癌、胃肠道癌症和泌尿生殖系统癌症）和血液系统恶性肿瘤 （1%）。监测患者是否患上第二种癌症，并建议避免日晒。

心律失常

接受 阿卡替尼 治疗的患者中发生了致命和严重的心律失常。在接受 阿卡替尼 治疗的 1,764 名患者中，有 2.6% 的患者报告了 3 级或 4 级心房颤动或扑动，其中 7% 的患者报告了所有级别的心房颤动或扑动 0.6% 的患者报告了 3 级或更高级别的室性心律失常事件，包括 0.3% 的患者死亡病例。有心脏危险因素、高血压、既往心律失常和急性感染的患者发生心律失常的风险可能会增加。监测心律失常的症状（例如心悸、头晕、晕厥、呼吸困难）并酌情进行管理。

肝毒性，包括药物诱导的肝损伤

肝毒性，包括严重、危及生命和可能致命的药物性肝损伤 （DILI） 病例，已发生在接受布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（包括 阿卡替尼）治疗的患者中。

在基线和整个 阿卡替尼 治疗过程中评估胆红素和转氨酶。对于 阿卡替尼 后肝脏检查异常的患者，应更频繁地监测肝脏检查异常以及肝毒性的临床体征和症状。如果怀疑 DILI，请扣留 阿卡替尼。确认 DILI 后，停止 阿卡替尼。