规格:

25mg

性状:

内容物为白色或类白色颗粒或粉末。

适应症:

本品适用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者。
基于单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间附条件批准上述适应症。本适应症的完全批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。

用法用量:

度维利塞胶囊的推荐给药剂量为25mg，每日两次(BID)口服，与或不与食物同服。每28天为-一个治疗周期。胶囊应整粒吞服，不要打开、弄碎或咀嚼胶囊。
若患者漏服度维利塞胶囊不足6小时，建议立即补服，下次按计划时间正常服药。若漏服时间超过6小时，则建议患者等至下次计划时间点服用。
不良反应:

·感染
·腹泻/结肠炎
·皮肤反应
·非明确感染性肺炎
·肝毒性

·中性粒细胞减少症
用药禁忌:

对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用

注意事项:

感染

服用 COPIKTRA 的患者中有 1% 发生 CMV 再激活/感染。在 COPIKTRA 治疗期间考虑预防性抗病毒药物，以预防 CMV 感染，包括 CMV 再激活。对于临床 CMV 感染或病毒血症，应停用 COPIKTRA，直到感染或病毒血症消退。如果恢复 COPIKTRA，则给予相同或减少的剂量，并至少每月通过 PCR 或抗原检测监测患者的 CMV 再激活。

腹泻或结肠炎

建议患者报告任何新发或恶化的腹泻。对于非感染性腹泻或结肠炎，请遵循：对于出现轻度或中度腹泻（1-2 级）（即 比基线每天最多 6 次大便）或无症状（1 级）结肠炎的患者，酌情开始使用止泻药的支持性治疗，继续以当前剂量使用 COPIKTRA，并至少每周监测患者，直到事件消退。如果腹泻对止泻治疗无反应，请停止使用 COPIKTRA 并开始使用肠溶类固醇（例如布地奈德）进行支持治疗。至少每周监测患者。腹泻消退后，考虑以降低剂量重新开始 COPIKTRA。

肺炎

对于出现新发或进行性肺部体征和症状的患者，例如咳嗽、呼吸困难、缺氧、放射学检查发现间质浸润，或血氧饱和度下降超过 5% 的患者，应停用 COPIKTRA，并评估病因。如果肺炎具有传染性，一旦感染、肺部体征和症状消退，患者可以重新开始服用之前的 COPIKTRA。对于中度非感染性肺炎（2 级），使用全身性皮质类固醇治疗，并在消退后以减量恢复 COPIKTRA。如果非感染性肺炎复发或对类固醇治疗无反应，请停用 COPIKTRA。对于严重或危及生命的非感染性肺炎，停用COPIKTRA并用全身性类固醇治疗

皮肤反应

对于严重（3 级）皮肤反应，暂停 COPIKTRA，直到消退。使用类固醇（局部或全身性）或抗组胺药（治疗瘙痒）开始支持性治疗。至少每周监控一次，直到问题得到解决。事件解决后，以减少的剂量重新启动 COPIKTRA。如果严重的皮肤反应没有改善、恶化或复发，请停用 COPIKTRA。对于危及生命的皮肤反应，请停用 COPIKTRA。对于任何级别的SJS，TEN或DRESS患者，停用COPIKTRA。

肝毒性

在接受 COPIKTRA 25 mg BID 的患者中，3 级和 4 级 ALT 和/或 AST 升高分别发生 8% 和 2% （N = 442）。2% 的患者 ALT 或 AST 大于 3 x ULN，总胆红素大于 2 x ULN。任何级别转氨酶升高的中位时间为 2 个月 （范围： 3 天至 26 个月），中位事件持续时间为 1 个月 （范围： 1 天至 16 个月）。

用 COPIKTRA 治疗期间监测肝功能。对于 2 级 ALT/AST 升高（大于 3 至 5 × ULN），维持 COPIKTRA 剂量并至少每周监测一次，直到恢复到 ULN × 3 以下。对于 3 级 ALT/AST 升高（大于 5 至 20 × ULN），保留 COPIKTRA 并至少每周监测一次，直到恢复到 ULN × 3 以下。以相同的剂量（首次出现）或以较低的剂量恢复 COPIKTRA 以备随后发生。对于 4 级 ALT/AST 升高（大于 20 × ULN），停用 COPIKTRA 。

中性粒细胞减少症

接受 COPIKTRA 25 mg BID 的患者中有 42% 发生 3 级或 4 级中性粒细胞减少症 （N = 442），其中 24% 的患者发生 4 级中性粒细胞减少症。≥ 级中性粒细胞减少症发作的中位时间为 2 个月 （范围： 3 天至 31 个月），其中 75% 的病例发生在 4 个月内。

在 COPIKTRA 治疗的前 2 个月，至少每 2 周监测一次中性粒细胞计数，对于中性粒细胞计数< 1.0 Gi/L（3-4 级）的患者，至少每周监测一次。对于中性粒细胞计数< 0.5 Gi/L（4 级）的患者，应停用 COPIKTRA。

特殊人群用药:

【孕妇及哺乳期妇女用药】

避孕
女性
 有生育能力的女性在本品开始治疗前进行妊娠试验。根据动物研究结果，孕妇服用度维利塞胶囊可能会造成胎儿损伤[见“药理毒理”]。建议具有生育能力的女性在使用度维利塞胶囊治疗期间和末次给药后至少1个月内采用有效的避孕措施。
男性
对于女性伴侣具有生育能力的男性患者，建议其在使用度维利塞治疗期间和末次给药后至少1个月内采用有效的避孕措施。
孕妇

目标人群的重大出生缺陷和流产的预估风险尚不明确。所有妊娠均有出生缺陷、流产或其它不良后果的风险。
哺乳期妇女

由于度维利塞可能会使母乳喂养儿发生严重不良反应，因此建议哺乳期妇女在服用度维利塞胶囊期间和末次用药后至少1个月内暂停母乳喂养。

【儿童用药】

尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。

【老年用药】

度维利塞的临床试验纳入过270名年龄≥65岁的患者(61%)和104名年龄≥75岁的患者(24%)。在＜65岁患者与≥65岁患者之间，其疗效和安全性未见较大差异。

药物相互作用:

药物对度维利塞胶囊的影响
CYP3A诱导剂
 与CYP3A强效诱导剂联合使用可使度维利塞胶囊的曲线下面积(AUC)减少，因此可能降低度维利塞胶囊的疗效。应避免度维利塞与CYP3A4强诱导剂的联合使用。
CYP3A抑制剂
 与CYP3A强效抑制剂联合使用可增加度维利塞胶囊的AUC，因此可能有增加度维利塞胶囊毒性的风险。当与CYP3A4强效抑制剂联合使用时，度维利塞胶囊的剂量应降低至15mg每日两次。
度维利塞胶囊对其它药物的影响
CYP3A底物
 与度维利塞联合使用可增加敏感的CYP3A4底物的AUC,因此可能有增加这些药物毒性的风险。当与度维利塞联合使用时，应考虑降低敏感的CYP3A4底物的剂量，并监测敏感的CYP3A底物的毒性表现。

临床数据:

在境外研究中，度维利塞对既往接受过治疗的滤泡淋巴瘤(FL)患者的疗效是基于一项单臂多中心的试验(NCT01882803)。在本研究中，利妥昔单抗治疗、化疗或放射免疫治疗难治的FL患者(N=83)接受度维利塞25mg每日两次给药。难治性疾病定义为未达部分缓解或在末次给药后6个月内复发。试验排除了3b级FL、转化为大细胞淋巴瘤、既往进行过同种异体造血干细胞移植以及既往使用过PI3K抑制剂或BTK抑制剂的患者。
中位年龄为64岁(范围：30～82岁)，68%为男性，37%的患者在基线期评估为巨大肿块(靶病灶≥5cm)。患者既往治疗的中位线数为3线(范围：1～10线)，94%的患者末次治疗表现为难治，81%的患者对既往接受的≥2线治疗表现为难治。大多数患者(93%)的ECOG体能状态为0或1。
度维利塞的中位暴露时间为5个月(范围：0.4～24个月)，41%的患者接受了至少6个月的度维利塞治疗，10%的患者接受了至少12个月的度维利塞治疗。
疗效是依据IRC评估的总缓解率和缓解持续时间
复发/难治性FL患者的疗效

关于客观缓解率（ORR），共有35名患者实现了缓解，占总人数的42%（n=35, 42%），其95%置信区间为31%至54%。

在缓解的患者中，只有1名患者达到了完全缓解（CR），占总人数的1%（n=1, 1%）。而部分缓解（PR）的患者有34名，占总人数的41%（n=34, 41%）。

关于缓解的持续时间，范围从0.0+月到41.9+月不等（这里的“+”可能表示数据仍在持续更新或存在四舍五入的情况）。

进一步观察发现，在达到缓解的35名患者中，有15名患者在6个月时仍然保持缓解状态，占缓解患者的43%（n=15/35, 43%）。而在12个月时，仍有6名患者保持缓解，占缓解患者的17%（n=6/35, 17%）。

药代动力学:

在8～75mg每日两次(推荐剂量的0.3～3倍)的剂量范围内，度维利塞胶囊暴露量与剂量成比例。
患者每日两次使用25mg度维利塞胶囊达稳态后，最大浓度(Cmax)的几何均值(CV%)为1.5(64%)μg/mL，AUC为7.9(77%)μg*h/mL。
吸收
健康受试者单次口服25mg度维利塞胶囊后的绝对生物利用度为42%。患者中的中位达峰时间(Tmax)为1～2小时。

食物的影响

服用度维利塞胶囊时可以不考虑食物的影响。与禁食的情况相比，单剂量度维利塞与高脂餐(脂肪约占膳食总热量的50%)一起服用，可使峰浓度(Cmax)降低约37%，使曲线下面积(AUC)增加约6%。
分布
度维利塞的蛋白结合率大于98%，无浓度依赖性。平均血液-血浆浓度比为0.5。达稳态后，表观分布容积(Vss/F)的几何均值(CV%)为28.5L(62%)。在体外，度维利塞是P-糖蛋白(P-gp)和BCRP的底物。
消除
淋巴瘤或白血病患者中药物达稳态后的表观全身清除率的几何均值(CV%)为4.2L/hr(56%)。度维利塞的终末消除半衰期几何均值(CV%)为4.7小时(57%)。
代谢

 度维利塞主要由细胞色素P450 CYP3A4代谢。
排泄
 口服25mg放射性标记的度维利塞胶囊后，79%的放射活性从粪便中排出(11%为原形药物)，14%从尿液中排出(原形药物＜1%)。
特殊人群目前本品已进行轻中重度肝功能不全患者的研究，对于轻、中或重度肝功能不全的受试者单剂量予以25mg Duvelisib后Duvelisib的暴露量基本无改变(小于2倍)，肝功能损伤损害(Child Pugh分级A、B、C级)对度维利塞胶囊的暴露量无临床意义的影响，肝功能损害患者无需调整剂量。
群体药代动力学评估中，肌酐清除率(CrCL)在23～80mL/min范围内Duvelisib的暴露相似。因此，与健康人相比，预计轻、中度肾功能不全(30～90mL/min)的受试者使用本品的暴露不会有差异，首次给药无需剂量调整。目前尚无重度和终末期肾功能不全(有或无透析)患者接受本品治疗的研究数据，因此重度和终末期肾功能不全(有或无透析)的影响不清晰，用药需谨慎，此外，年龄(18～90岁)、性别、种族、和体重(40～154kg)对度维利塞的暴露量均无具有临床意义的影响。

贮藏:不超过30℃密封保存。

本品适用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者。
基于单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间附条件批准上述适应症。本适应症的完全批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。

不良反应:

·感染
·腹泻/结肠炎
·皮肤反应
·非明确感染性肺炎
·肝毒性
·中性粒细胞减少症

度维利塞胶囊的推荐给药剂量为25mg，每日两次(BID)口服，与或不与食物同服。每28天为-一个治疗周期。胶囊应整粒吞服，不要打开、弄碎或咀嚼胶囊。
若患者漏服度维利塞胶囊不足6小时，建议立即补服，下次按计划时间正常服药。若漏服时间超过6小时，则建议患者等至下次计划时间点服用。

感染

服用 COPIKTRA 的患者中有 1% 发生 CMV 再激活/感染。在 COPIKTRA 治疗期间考虑预防性抗病毒药物，以预防 CMV 感染，包括 CMV 再激活。对于临床 CMV 感染或病毒血症，应停用 COPIKTRA，直到感染或病毒血症消退。如果恢复 COPIKTRA，则给予相同或减少的剂量，并至少每月通过 PCR 或抗原检测监测患者的 CMV 再激活。

腹泻或结肠炎

建议患者报告任何新发或恶化的腹泻。对于非感染性腹泻或结肠炎，请遵循：对于出现轻度或中度腹泻（1-2 级）（即 比基线每天最多 6 次大便）或无症状（1 级）结肠炎的患者，酌情开始使用止泻药的支持性治疗，继续以当前剂量使用 COPIKTRA，并至少每周监测患者，直到事件消退。如果腹泻对止泻治疗无反应，请停止使用 COPIKTRA 并开始使用肠溶类固醇（例如布地奈德）进行支持治疗。至少每周监测患者。腹泻消退后，考虑以降低剂量重新开始 COPIKTRA。

肺炎

对于出现新发或进行性肺部体征和症状的患者，例如咳嗽、呼吸困难、缺氧、放射学检查发现间质浸润，或血氧饱和度下降超过 5% 的患者，应停用 COPIKTRA，并评估病因。如果肺炎具有传染性，一旦感染、肺部体征和症状消退，患者可以重新开始服用之前的 COPIKTRA。对于中度非感染性肺炎（2 级），使用全身性皮质类固醇治疗，并在消退后以减量恢复 COPIKTRA。如果非感染性肺炎复发或对类固醇治疗无反应，请停用 COPIKTRA。对于严重或危及生命的非感染性肺炎，停用COPIKTRA并用全身性类固醇治疗

皮肤反应

对于严重（3 级）皮肤反应，暂停 COPIKTRA，直到消退。使用类固醇（局部或全身性）或抗组胺药（治疗瘙痒）开始支持性治疗。至少每周监控一次，直到问题得到解决。事件解决后，以减少的剂量重新启动 COPIKTRA。如果严重的皮肤反应没有改善、恶化或复发，请停用 COPIKTRA。对于危及生命的皮肤反应，请停用 COPIKTRA。对于任何级别的SJS，TEN或DRESS患者，停用COPIKTRA。

肝毒性

在接受 COPIKTRA 25 mg BID 的患者中，3 级和 4 级 ALT 和/或 AST 升高分别发生 8% 和 2% （N = 442）。2% 的患者 ALT 或 AST 大于 3 x ULN，总胆红素大于 2 x ULN。任何级别转氨酶升高的中位时间为 2 个月 （范围： 3 天至 26 个月），中位事件持续时间为 1 个月 （范围： 1 天至 16 个月）。

用 COPIKTRA 治疗期间监测肝功能。对于 2 级 ALT/AST 升高（大于 3 至 5 × ULN），维持 COPIKTRA 剂量并至少每周监测一次，直到恢复到 ULN × 3 以下。对于 3 级 ALT/AST 升高（大于 5 至 20 × ULN），保留 COPIKTRA 并至少每周监测一次，直到恢复到 ULN × 3 以下。以相同的剂量（首次出现）或以较低的剂量恢复 COPIKTRA 以备随后发生。对于 4 级 ALT/AST 升高（大于 20 × ULN），停用 COPIKTRA 。

中性粒细胞减少症

接受 COPIKTRA 25 mg BID 的患者中有 42% 发生 3 级或 4 级中性粒细胞减少症 （N = 442），其中 24% 的患者发生 4 级中性粒细胞减少症。≥ 级中性粒细胞减少症发作的中位时间为 2 个月 （范围： 3 天至 31 个月），其中 75% 的病例发生在 4 个月内。

在 COPIKTRA 治疗的前 2 个月，至少每 2 周监测一次中性粒细胞计数，对于中性粒细胞计数< 1.0 Gi/L（3-4 级）的患者，至少每周监测一次。对于中性粒细胞计数< 0.5 Gi/L（4 级）的患者，应停用 COPIKTRA。