吉瑞替尼（适加坦）中文说明书

规格:40 mg

性状:本品为薄膜衣片，除去包衣后显淡黄色。

适应症:本品用于治疗采用经充分验证的检测方法检测到携带 FMS 样酪氨酸激酶 3 （FLT3）突变的复发性或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。

用法用量:120毫克口服 每天1次，持续至少6个月的临床反应或直至疾病进展或不可接受的毒性。

不良反应:最常见的副作用(≥20%)为肌痛/关节痛、转氨酶升高、疲劳/不适、发热、非感染性腹泻、呼吸困难、水肿、皮疹、肺炎、恶心、口腔炎、咳嗽、头痛、低血压、头晕和呕吐。

用药禁忌:对吉瑞替尼(适加坦)或任何赋形剂过敏的患者禁用吉瑞替尼(适加坦)。临床试验中观察到过敏反应。

注意事项:如果怀疑出现分化综合征，应给予地塞米松 10 mg，每 12 小时一次，静脉 （IV）给药（或等剂量的替代口服或静脉注射皮质类固醇）治疗并监测血流动力学，直至症状缓解。如果在给予皮质类固醇治疗后仍存在严重的体征和/或症状且持续超过 48 小时，则应暂停本品治疗，直至体征和症状不再严重为止可在症状缓解后逐渐减少皮质类固醇的剂量，皮质类固醇的给药持续时间应至少持续 3 天，如提前停用皮质类固醇治疗，分化综合征症状可能会复发。

本品对驾驶及机器操作能力的影响很小。曾有服用本品的患者报告了头晕症状，在评估患者的驾驶或操作机器能力时应注意。

建议有生育能力的女性在本品治疗开始前 7 天内进行妊娠试验， 并在本品治疗期间以及停止治疗后至少 6 个月内采取有效避孕措施。

特殊人群用药:
1、哺乳期

由于母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议哺乳期妇女在服用吉瑞替尼(适加坦)治疗期间和最后一次给药后2个月内不要进行母乳喂养。

吉瑞替尼(适加坦)对孕妇给药时可能会对胎儿造成伤害。

2、具有生殖潜力的男性和女性

建议有生殖潜力的女性在开始吉瑞替尼(适加坦)治疗前七天内进行妊娠测试。

告知有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一次服用吉瑞替尼(适加坦)后6个月内使用有效避孕方法。

告知有生殖潜力的男性在治疗期间和最后一次服用吉瑞替尼(适加坦)后4个月内使用有效避孕方法

3、儿童使用

尚未确定吉瑞替尼(适加坦)在儿科患者中的安全性和有效性。

药物相互作用:
1、其他药物对吉瑞替尼(适加坦)的影响
1) 联合P-gp和强效CYP3A诱导剂

吉瑞替尼(适加坦)与P-gp和强效CYP3A诱导剂联用会降低金边瑞林的暴露量，这可能会降低吉瑞替尼(适加坦)的疗效。避免将吉瑞替尼(适加坦)与P-gp和强效CYP3A诱导剂联合使用。

2) 强效CYP3A抑制剂

吉瑞替尼(适加坦)与强效CYP3A抑制剂合用会增加吉瑞替尼(适加坦)的暴露量。考虑不是强效CYP3A抑制剂的替代疗法。如果认为联合使用这些抑制剂对患者的护理至关重要，则应更频繁地监测患者的吉瑞替尼(适加坦)不良反应。

在出现严重或危及生命毒性的患者中中断并减少吉瑞替尼(适加坦)剂量。

2、吉瑞替尼(适加坦)对其他药物的影响
1) 靶向5HT2B受体或适马非特异性受体的药物

同时使用吉瑞替尼(适加坦)可能会降低靶向5HT2B受体或σ非特异性受体的药物(如艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林)的作用。避免将这些药物与吉瑞替尼(适加坦)联合用药，除非认为这些药物的使用对患者的护理至关重要。

2) P-gp、BCRP和OCT1底物

基于体外数据，吉瑞替尼(适加坦)是一种P-gp、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和有机阳离子转运体1 (OCT1)抑制剂。联合服用金边瑞林可能会增加P-gp、BCRP和OCT1底物的暴露量，这可能会增加这些底物的不良反应的发生率和严重程度。

对于P-gp、BCRP或OCT1底物，如果浓度的微小变化可能导致严重的不良反应，则应减少此类底物的剂量或更改其给药频率，并按照相应处方信息中的建议监测不良反应。

临床数据:

ADMIRAL 研究

ADMIRAL 研究是一项通过 LeukoStrat® CDx FLT3 突变检测方法测定携带

FLT3 突变的复发性或难治性 AML 成人患者的 III 期、开放标签、多中心、随机 临床研究。在本项研究中，371 例患者以 2:1 的比例随机接受吉瑞替尼或以下一 种挽救性化疗（吉瑞替尼组 247 例，挽救性化疗组 124 例）：

阿糖胞苷20 mg，每日两次皮下或静脉（IV）给药，持续10天（第1-10天）（LoDAC） 阿扎胞苷75 mg/m2，每日一次皮下或IV给药，持续7天（第1-7天）。 

在预选接受挽救性化疗的患者中，60.5%被随机分配至高强度组，39.5%被随机分配至低强度组。MEC 和 FLAG-Ida 最长给药 2 个周期，具体取决于第一个周期的缓解。连续 4 个周期给予 LoDAC 和阿扎胞苷，直至出现不可接受的毒 性或缺乏临床获益为止。

两治疗组间的人口统计学和基线特征方面分布均衡。吉瑞替尼组随机化时的中位年龄为62岁（范围20-84岁），挽救性化疗组为62岁（范围19-85岁）。

在研究中，42%的患者为 65 岁或 65 岁以上，12%的患者为 75 岁或 75 岁以上。 54%的患者为女性。研究中的大多数患者为白人（59.3%）；27.5%为亚洲人， 5.7%为黑人，4%为其他人种，3.5%未知。大多数患者（83.8%）的 ECOG 体能 状态评分为 0 或 1。患者存在以下确认突变：单纯 FLT3-ITD（88.4%），单纯 FLT3-TKD（8.4%）或 FLT3-ITD 和 FLT3-TKD（1.9%）。12%的患者既往接受过另一种 FLT3 抑制剂治疗。大多数患者的 AML 细胞遗传学风险为中等 73%），10%和 1.3%患者的细胞遗传学风险分别为低危和高危，15.6%的患者未分类。 在接受吉瑞替尼治疗前，39.4%的患者为原发性难治性 AML，其中这些患 者大多数患者在 1 个周期的化疗诱导治疗后被确认为难治性 AML，19.7%的患 者在异体造血干细胞移植（HSCT）后复发，41%的患者在未接受异体 HSCT 的情况下复发。

药代动力学:
吸收

在健康志愿者和复发性或难治性 AML患者中，吉瑞替尼口服给药后在中位tmax 约为 4-6 小时时观察到血浆峰浓度。吉瑞替尼为一级吸收，根据群体 PK 建模，吸收速率（ka）估计值为 0.43h，存在 0.34 小时的滞后时间。吉瑞替尼 120 mg 每日给药后的中位稳态最大浓度（Cmax）为 282.0 ng/mL（CV%=50.8），24 小 时 给 药 间 隔 的 血 浆 浓 度 曲 线 下 面 积 （ AUC0-24 ） 为 6180 ng·h/mL （CV%=46.4）。在每日给药一次连续 15 天内达到稳态血浆水平，蓄积约为 10 倍。

食物影响

在健康成人中，吉瑞替尼 40 mg 单次给药伴高脂餐时，吉瑞替尼的 Cmax 和AUC 与空腹状态下吉瑞替尼暴露相比，分别降低约 26%和小于 10%。吉瑞替尼伴高脂餐服药时的中位 tmax延迟 2 小时。

分布

中央室和外周室分布容积的群体估计值分别为 1092 L 和 1100 L。这些数据表明吉瑞替尼广泛分布于血浆外，这可能表明吉瑞替尼广泛分布于组织。人体内血浆蛋白结合率约为 90%，吉瑞替尼主要与白蛋白结合。

生物转化

根据体外数据，吉瑞替尼主要通过 CYP3A4 代谢。人体中的主要代谢物包括 M17（通过 N-脱烷基化和氧化形成）、M16 和 M10（均通过 N-脱烷基化形成），也出现在动物中。这三种代谢物均未超过母体总暴露量的 10%。代谢物对 FLT3 和 AXL 受体的药理学活性未知。

转运蛋白药物相互作用

体外实验证明吉瑞替尼是一种 P-gp 底物，可潜在抑制小肠中的 BCRP 和 P-gp，在临床相关浓度下，可抑制肝脏中的 OCT1（见【药物相互作用】）。

消除 单次服用[ 14C]吉瑞替尼后，吉瑞替尼经粪便排泄，粪便回收量占给药总剂量的 64.5%。总剂量的约 16.4%以原型药和代谢物的形式经尿液排泄。吉瑞替尼血浆浓度呈指数方式下降，半衰期的人群均值约为 113 小时。基于群体 PK 模型估计的表观清除率（CL/F）为 14.85 L/h。

线性/非线性

一般而言，复发性或难治性 AML 患者接受吉瑞替尼 20-450 mg 剂量范围单次和多次给药后的药代动力学呈线性，与剂量成正比。

贮藏:

避光，密封，25℃以下保存。 

适应症:本品用于治疗采用经充分验证的检测方法检测到携带 FMS 样酪氨酸激酶 3 （FLT3）突变的复发性或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。

不良反应:最常见的副作用(≥20%)为肌痛/关节痛、转氨酶升高、疲劳/不适、发热、非感染性腹泻、呼吸困难、水肿、皮疹、肺炎、恶心、口腔炎、咳嗽、头痛、低血压、头晕和呕吐。

用法用量:120毫克口服 每天1次，持续至少6个月的临床反应或直至疾病进展或不可接受的毒性。

注意事项:如果怀疑出现分化综合征，应给予地塞米松 10 mg，每 12 小时一次，静脉 （IV）给药（或等剂量的替代口服或静脉注射皮质类固醇）治疗并监测血流动力学，直至症状缓解。如果在给予皮质类固醇治疗后仍存在严重的体征和/或症状且持续超过 48 小时，则应暂停本品治疗，直至体征和症状不再严重为止可在症状缓解后逐渐减少皮质类固醇的剂量，皮质类固醇的给药持续时间应至少持续 3 天，如提前停用皮质类固醇治疗，分化综合征症状可能会复发。

本品对驾驶及机器操作能力的影响很小。曾有服用本品的患者报告了头晕症状，在评估患者的驾驶或操作机器能力时应注意。

建议有生育能力的女性在本品治疗开始前 7 天内进行妊娠试验， 并在本品治疗期间以及停止治疗后至少 6 个月内采取有效避孕措施。