阿西替尼(Axitinib)详细说明书

【药品名称】

通用名称：阿昔替尼片

商品名称：英立达®/ Inlyta®

英文名称：Axitinib Tablets

生产厂家：美国辉瑞

【规格】 (1)1mg ; (2)5mg

【性状】

1 mg 片剂：红色椭圆形薄膜衣片。

2 mg 片剂：红色三角形薄膜衣片。

【适应症】

阿昔替尼用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾癌细胞癌（RCC）的成人患者。

【用法用量】

有肿瘤治疗经验的医生才可使用阿昔替尼治疗。

推荐剂量

阿昔替尼推荐的起始口服剂量为 5mg 每日两次(下文简称 BID).阿昔替尼可与食物同服或在空腹条件下给药，每日两次给药的时间间隔约为 12 小时.

阿昔替尼应用一杯水整片吞服。

如果患者呕吐或漏服一次剂量，不应另外服用一次剂量。应按常规服用下一次处方剂量。

【不良反应】

最常见的不良反应：高血压、动脉血栓栓塞事件、静脉血栓栓塞事件、出血、心力衰竭、胃肠穿孔和瘘管形成、甲状腺功能不全、伤口愈合并发症、RPLS、蛋白尿、肝酶升高、肝损害和胎儿发育。

【禁忌】

对阿昔替尼或任何辅料过敏。

【注意事项】

应在开始阿昔替尼治疗之前和治疗期间定期监测下列特定安全性事件。

高血压和高血压危象

在接受阿昔替尼治疗的 RCC 患者对照临床研究中，接受阿昔替尼治疗的 145/359例患者（40%）和接受索拉非尼治疗的 103/355 例患者（29%）报告高血压。在开始阿昔替尼治疗前，应控制好血压。应监测患者高血压出现情况，同时按需给予标准抗高血压药物治疗。如给予抗高血压药物治疗后仍存在持续性高血压，应降低阿昔替尼剂量。

动脉血栓栓塞事件

在临床试验中，已报告包括死亡在内的动脉血栓栓塞事件。在接受阿昔替尼治疗的RCC 患者对照临床试验中，接受阿昔替尼治疗的 4/359 例患者（1%）和接受索拉非尼治疗的 4/355 例患者（1%）报告 3/4 级动脉血栓栓塞事件。在接受阿昔替尼治疗的 359例患者中，有 1 例患者（<1%）报告致死性脑血管意外。在接受索拉非尼治疗的患者中未报告致死性脑血管意外。

静脉血栓栓塞事件

临床试验已报告包括死亡在内的静脉血栓栓塞事件。在接受阿昔替尼治疗 RCC 的患者对照临床试验中，接受阿昔替尼治疗的 11/359 例患者（3%）和接受索拉非尼治疗的 2/355 例患者（1%）报告静脉血栓栓塞事件。接受阿昔替尼治疗的 9/359 例患者（3%）（包括肺栓塞、深静脉血栓、视网膜静脉闭塞、视网膜静脉血栓）和接受索拉非尼治疗的 2/355 例患者（1%）报告 3/4 级静脉血栓栓塞事件。致死性肺栓塞见于 1/359 例（<1%）接受阿昔替尼治疗的患者，接受索拉非尼治疗的患者无报告。在阿昔替尼临床试验中，有 22/715 例患者（3%）报告静脉血栓栓塞事件，其中 2 例死亡继发于肺栓塞。

血红蛋白或血细胞比容升高

阿昔替尼治疗过程中可能发生血红蛋白或血细胞比容升高，反映红细胞总量增加红细胞总量增加可能增加血栓栓塞事件的风险。

出血

在接受阿昔替尼治疗的 RCC 患者对照临床研究中，接受阿昔替尼治疗的 58/359 例患者（16%）和接受索拉非尼治疗的 64/355 例患者（18%）报告出血事件。

动脉瘤和动脉夹层

在无论有无高血压的患者中使用血管内皮生长因子（VEGF）信号通路抑制剂均可能会促进动脉瘤和/或动脉夹层的形成。

心力衰竭

在一项阿昔替尼治疗RCC患者的对照临床研究中，6/359 例（2%）接受阿昔替尼治疗的患者和3/355例接受索拉非尼治疗的患者（1%）报告心力衰竭。

胃肠穿孔和瘘管形成

在接受阿昔替尼治疗的 RCC 患者对照临床研究中，接受阿昔替尼治疗的1/359例患者(<1%)报告胃肠穿孔，接受索拉非尼治疗的患者未报告胃肠穿孔。

甲状腺功能不全

在接受阿昔替尼治疗的 RCC 患者对照临床研究中，接受阿昔替尼治疗的 69/359 例患者（19%）和接受索拉非尼治疗的 29/355 例患者（8%）报告甲状腺功能减退。

伤口愈合不良的风险

接受抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路药物的患者可能会出现伤口愈合不良。因此，阿昔替尼有可能对伤口愈合产生不利影响。

可逆性后部脑白质病综合征

在接受阿昔替尼治疗的 RCC 患者对照临床研究中，接受阿昔替尼治疗的 1/359 例患者（<1%）报告可逆性后部脑白质病综合征（RPLS），接受索拉非尼治疗的患者未报告 RPLS。

蛋白尿

在接受阿昔替尼治疗的 RCC 患者对照临床研究中，接受阿昔替尼治疗的 39/359例患者（11%）和接受索拉非尼治疗的26/355例患者(7%)报告蛋白尿。

肝酶升高

在接受阿昔替尼治疗的 RCC 患者对照临床研究中，两个治疗组中分别有 22%的患者发生过所有级别的 ALT 升高。

肝损害

在阿昔替尼临床研究中，中度肝损害（Child-Pugh B级)受试者中阿昔替尼的全身暴露量大约比正常肝功能受试者高 2 倍.中度肝损害患者（Child-Pugh B 级）接受阿昔替尼治疗时，建议降低剂量。

胚胎-胎儿毒性

根据阿昔替尼的作用机制和动物研究中的发现，孕妇服用阿昔替尼可能对胎儿造成致命伤害。目前尚无证明药物相关的风险的人体数据。

对驾驶和使用机器能力的影响

阿昔替尼对驾驶和使用机器能力的影响很小。应将阿昔替尼治疗过程中患者可能发生的事件例如头晕和/或疲劳告知患者。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇

根据动物研究中的发现和阿昔替尼的作用机制，孕妇服药时，可能对胎儿造成伤害。

目前尚无证明药物相关风险的人体数据。

哺乳期妇女

目前尚无阿昔替尼存在于人乳汁中或其对哺乳婴儿或乳汁生成有影响的数据。由于哺乳婴儿存在发生阿昔替尼严重不良反应的可能，应建议哺乳期女性在接受治疗和末次给药后 2 周内停止哺乳。

有生育力的女性和男性

根据动物研究中的发现，孕妇服用阿昔替尼时，可能对胎儿造成伤害。

避孕

女性

孕妇服用阿昔替尼时，可能对胎儿造成伤害。应建议有生育力的

女性在接受阿昔替尼治疗期间和末次给药后 1 周内采取有效的避孕措施。

男性 

根据动物研究中的发现，应建议有育龄女性伴侣的男性在接受治疗期间和末次给药后 1 周内采取有效避孕措施。

不育症 

女性和男性

根据在动物研究中的发现，阿昔替尼可能损害有生育力女性和男性的生育力。

【儿童用药】

尚未在儿童患者中研究阿昔替尼的安全性和有效性

【老年用药】

老年患者无需调整剂量

【药物相互作用】

CYP3A4/5 抑制剂

酮康唑是 CYP3A4/5 的强效抑制剂，在健康志愿者中以 400 mg 每日一次的剂量给药 7 天，可使单次口服 5mg 阿昔替尼的平均曲线下面积（AUC）升高 2 倍，使 Cmax升高 1.5 倍。阿昔替尼与强效 CYP3A4/5 抑制剂（例如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、红霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦及泰利霉素）合用可能升高阿昔替尼血浆浓度。葡萄柚也可能升高阿昔替尼血浆浓度。建议选择无或有最低程度 CYP3A4/5 抑制可能性的药物合用。如果必须与强效 CYP3A4/5 抑制剂合用，建议调整阿昔替尼的剂量.

CYP3A4/5 诱导剂

利福平是 CYP3A4/5 的强效诱导剂，在健康志愿者中以 600 mg 每日一次的剂量给药 9 天，使单剂量 5mg 阿昔替尼的平均 AUC 降低 79%，使 Cmax降低 71%。阿昔替尼与强效 CYP3A4/5 诱导剂（例如利福平、地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥及贯叶连翘合用可能降低阿昔替尼血浆浓度。建议选择无或有最低程度 CYP3A4/5 诱导可能性的药物合用。如果必须与强效 CYP3A4/5 诱导剂合用，建议调整阿昔替尼的剂量.

CYP1A2 和 CYP2C19 抑制剂

少量阿昔替尼（＜10%）经 CYP1A2 和 CYP2C19 代谢。尚未研究这些同工酶的强效抑制剂对阿昔替尼药代动力学的影响。由于这些同工酶的强效抑制剂可能会增加阿昔替尼血浆浓度，因此应慎用。

CYP 和 UGT 抑制和诱导的体外研究

体外研究表明治疗血浆浓度下，阿昔替尼不抑制 CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5 或 UGT1A1。

体外研究表明阿昔替尼可能抑制 CYP1A2。因此，阿昔替尼与 CYP1A2 底物合用可能导致 CYP1A2 底物（例如茶碱）血浆浓度升高。

P-糖蛋白的体外研究

体外研究表明阿昔替尼抑制 P-糖蛋白。然而，预期在治疗血浆浓度下阿昔替尼不会抑制 P-糖蛋白。因此预期阿昔替尼联合用药不会增加体内地高辛或其它 P-糖蛋白底物的血浆浓度。

【药物过量】

尚无针对阿昔替尼药物过量的治疗。

在接受阿昔替尼治疗的 RCC 患者的一项对照临床研究中，有 1 例患者意外接受20mg 剂量，每日两次持续治疗 4 天，出现头晕（1 级）。在一项阿昔替尼临床剂量探索研究中，接受 10mg BID 或 20mg BID 起始剂量的受

试者发生的不良反应包括高血压、与高血压相关的癫痫发作及致死性咯血。

在怀疑过量情况下，应停用阿昔替尼，同时给予支持性治疗。

【药理毒理】

药理作用

阿昔替尼在治疗剂量下可以抑制酪氨酸激酶受体，包括血管内皮生长因子受体（VEGFR-1、VEGFR-2 和 VEGFR-3）。这些受体与病理性血管生成、肿瘤生长和癌症进展相关。体外试验与小鼠体内模型试验显示阿昔替尼可抑制 VEGF 介导的内皮细胞增殖与存活；在荷瘤小鼠模型中，阿昔替尼可抑制肿瘤生长及 VEGFR-2 的磷酸化。

毒理研究

遗传毒性：

阿昔替尼 Ames 试验和人淋巴细胞染色体畸变试验结果为阴性，小鼠骨

髓微核试验结果阳性。

生殖毒性：

阿昔替尼可能损害人的生殖功能和生育力。

【药代动力学】

群体药代动力学分析汇总了在健康受试者和癌症患者中完成的 17 项试验的数据。采用有一级吸收和滞后时间的双室模型可充分描述阿昔替尼的浓度-时间曲线。

吸收和分布：

以 5mg 剂量单次口服给药后，中位 Tmax范围为 2.5~4.1 小时。根据血

浆半衰期，预计在给药后 2~3 天内达到稳态。

代谢和排泄：

阿昔替尼的血浆半衰期范围为 2.5~6.1 小时。阿昔替尼主要经肝脏

CYP3A4/5 代谢，少量经 CYP1A2、CYP2C19、UGT1A1 代谢。当

药物-药物相互作用

其他药物对阿昔替尼的影响：

阿昔替尼主要经肝脏 CYP3A4/5 代谢。此外，阿昔替

尼水溶性取决于 pH 值，pH 值升高导致溶解度降低。CYP3A4/5 强效抑制剂、CYP3A4/5

强效诱导剂和抗酸剂对阿昔替尼药代动力学的影响

阿昔替尼对其他药物的影响：体外研究显示，阿昔替尼可能抑制 CYP1A2 和CYP2C8。但是，阿昔替尼和紫杉醇（是一种 CYP2C8 底物）合用并不升高患者的紫杉醇血浆浓度。

【临床试验】
A4061032 研究（全球研究）

该研究为一项随机、开放、全球范围的多中心 3 期研究，评价了阿昔替尼的安全性和有效性。

研究 A4061051（亚洲研究）

该研究是在亚洲区域开展的随机、对照、开放、多中心研究。在既往一线全身治疗（含舒尼替尼、细胞因子或两种药物）后出现疾病进展的 mRCC 患者中，对比研究了阿昔替尼与索拉非尼的有效性和安全性。

【贮藏】

30°C 以下保存。

阿昔替尼用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾癌细胞癌（RCC）的成人患者。

最常见的不良反应：高血压、动脉血栓栓塞事件、静脉血栓栓塞事件、出血、心力衰竭、胃肠穿孔和瘘管形成、甲状腺功能不全、伤口愈合并发症、RPLS、蛋白尿、肝酶升高、肝损害和胎儿发育。

推荐剂量

阿昔替尼推荐的起始口服剂量为 5mg 每日两次(下文简称 BID).阿昔替尼可与食物同服或在空腹条件下给药，每日两次给药的时间间隔约为 12 小时.

阿昔替尼应用一杯水整片吞服。

如果患者呕吐或漏服一次剂量，不应另外服用一次剂量。应按常规服用下一次处方剂量。

应在开始阿昔替尼治疗之前和治疗期间定期监测下列特定安全性事件。

高血压和高血压危象

在接受阿昔替尼治疗的 RCC 患者对照临床研究中，接受阿昔替尼治疗的 145/359例患者（40%）和接受索拉非尼治疗的 103/355 例患者（29%）报告高血压。在开始阿昔替尼治疗前，应控制好血压。应监测患者高血压出现情况，同时按需给予标准抗高血压药物治疗。如给予抗高血压药物治疗后仍存在持续性高血压，应降低阿昔替尼剂量。

动脉血栓栓塞事件

在临床试验中，已报告包括死亡在内的动脉血栓栓塞事件。在接受阿昔替尼治疗的RCC 患者对照临床试验中，接受阿昔替尼治疗的 4/359 例患者（1%）和接受索拉非尼治疗的 4/355 例患者（1%）报告 3/4 级动脉血栓栓塞事件。在接受阿昔替尼治疗的 359例患者中，有 1 例患者（<1%）报告致死性脑血管意外。在接受索拉非尼治疗的患者中未报告致死性脑血管意外。

静脉血栓栓塞事件

临床试验已报告包括死亡在内的静脉血栓栓塞事件。在接受阿昔替尼治疗 RCC 的患者对照临床试验中，接受阿昔替尼治疗的 11/359 例患者（3%）和接受索拉非尼治疗的 2/355 例患者（1%）报告静脉血栓栓塞事件。接受阿昔替尼治疗的 9/359 例患者（3%）（包括肺栓塞、深静脉血栓、视网膜静脉闭塞、视网膜静脉血栓）和接受索拉非尼治疗的 2/355 例患者（1%）报告 3/4 级静脉血栓栓塞事件。致死性肺栓塞见于 1/359 例（<1%）接受阿昔替尼治疗的患者，接受索拉非尼治疗的患者无报告。在阿昔替尼临床试验中，有 22/715 例患者（3%）报告静脉血栓栓塞事件，其中 2 例死亡继发于肺栓塞。

血红蛋白或血细胞比容升高

阿昔替尼治疗过程中可能发生血红蛋白或血细胞比容升高，反映红细胞总量增加红细胞总量增加可能增加血栓栓塞事件的风险。

出血

在接受阿昔替尼治疗的 RCC 患者对照临床研究中，接受阿昔替尼治疗的 58/359 例患者（16%）和接受索拉非尼治疗的 64/355 例患者（18%）报告出血事件。

动脉瘤和动脉夹层

在无论有无高血压的患者中使用血管内皮生长因子（VEGF）信号通路抑制剂均可能会促进动脉瘤和/或动脉夹层的形成。

心力衰竭

在一项阿昔替尼治疗RCC患者的对照临床研究中，6/359 例（2%）接受阿昔替尼治疗的患者和3/355例接受索拉非尼治疗的患者（1%）报告心力衰竭。

胃肠穿孔和瘘管形成

在接受阿昔替尼治疗的 RCC 患者对照临床研究中，接受阿昔替尼治疗的1/359例患者(<1%)报告胃肠穿孔，接受索拉非尼治疗的患者未报告胃肠穿孔。

甲状腺功能不全

在接受阿昔替尼治疗的 RCC 患者对照临床研究中，接受阿昔替尼治疗的 69/359 例患者（19%）和接受索拉非尼治疗的 29/355 例患者（8%）报告甲状腺功能减退。

伤口愈合不良的风险

接受抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路药物的患者可能会出现伤口愈合不良。因此，阿昔替尼有可能对伤口愈合产生不利影响。

可逆性后部脑白质病综合征

在接受阿昔替尼治疗的 RCC 患者对照临床研究中，接受阿昔替尼治疗的 1/359 例患者（<1%）报告可逆性后部脑白质病综合征（RPLS），接受索拉非尼治疗的患者未报告 RPLS。

蛋白尿

在接受阿昔替尼治疗的 RCC 患者对照临床研究中，接受阿昔替尼治疗的 39/359例患者（11%）和接受索拉非尼治疗的26/355例患者(7%)报告蛋白尿。

肝酶升高

在接受阿昔替尼治疗的 RCC 患者对照临床研究中，两个治疗组中分别有 22%的患者发生过所有级别的 ALT 升高。

肝损害

在阿昔替尼临床研究中，中度肝损害（Child-Pugh B级)受试者中阿昔替尼的全身暴露量大约比正常肝功能受试者高 2 倍.中度肝损害患者（Child-Pugh B 级）接受阿昔替尼治疗时，建议降低剂量。

胚胎-胎儿毒性

根据阿昔替尼的作用机制和动物研究中的发现，孕妇服用阿昔替尼可能对胎儿造成致命伤害。目前尚无证明药物相关的风险的人体数据。

对驾驶和使用机器能力的影响

阿昔替尼对驾驶和使用机器能力的影响很小。应将阿昔替尼治疗过程中患者可能发生的事件例如头晕和/或疲劳告知患者。