伏罗尼布片详细说明书

【药品名称】

通用名称：伏罗尼布片


商品名称：伏美纳


英文名称：Vorolanib Tablets



【生产厂家】贝达药业

【成份】本品活性成份为伏罗尼布。

【性状】本品为橙色薄膜衣片,除去包衣后显黄色至橙黄色。
【规格】100mg
【适应症】

与依维莫司联合,用于既往接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的晚期肾细胞癌(RCC)患者。

【用法用量】

本品必须在有抗肿瘤药物使用经验医生的指导下服用。

剂量及给药方法

伏罗尼布的推荐剂量为200mg,联合依维莫司5mg,每日一次,持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。每天在同一时间口服给药,建议与食物同服。

如果漏服本品1次,且距下次服药时间间隔12小时以上时,患者应补服漏服的剂量,后续应按常规时间进行下一次服药。若治疗期间发生呕吐,患者不应服用额外剂量,应遵临床医生医嘱继续服用下次计划剂量或者停药。

【不良反应】

为蛋白尿、贫血、脂类代谢异常、白细胞计数降低、口腔炎、血小板减少症、毛发颜色改变、水肿、中性粒细胞计数降低、电解质素乱、腹泻、天门冬氨酸氨基转移酶升高、高血压、低蛋白血症、体重降低。

重要不良反应肝功能异常

【禁忌】

对本品活性成份或任何一种辅料过敏者,禁用本品。

【警告和注意事项】

本品必须在有抗肿瘤药物使用经验医生的指导下服用。

肝功能异常

本品应避免与其他已知可影响肝酶代谢的药物联用。中度或重度肝功能不全患者禁用。

肾功能异常

伏罗尼布可引起肾功能异常(包括血肌酐升高、蛋白尿、肾病综合征、尿蛋白/肌酐比率异常等。如果患者出现肾病综合征,应停用伏罗尼布。重度或终末期肾功能不全的患者应慎用本品。)

消化道不良反应

伏罗尼布可引起消化道不良反应。在CONCEPT临床研究中,腹泻是最常报告的治疗相关消化道不良反应,其他消化道不良反应包括:口腔炎、呕吐、恶心和腹痛等。患者在服药前不需使用预防性止吐药。

高血压

临床研究中服用伏罗尼布明显增加了高血压的发生率,多发生于服药早期。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
避孕

育龄期妇女在使用本品治疗期间及治疗结束后3个月内应采取充分的避孕措施。

妊娠

尚无妊娠女性使用本品治疗的数据。不建议在妊娠期间使用本品。

哺乳

目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌。建议哺乳期妇女在使用本品治疗期间及治疗结束后4周内停止哺乳。

【儿童用药】

小于18周岁的儿童或青少年使用本品的有效性和安全性尚不明确。

【老年用药】

根据目前的研究数据,建议老年患者应在医生指导下使用,如需使用,无需进行剂量调整。

【临床药理】
作用机制

伏罗尼布为多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂,对VEGFR2、KIT、PDGFR、FLT3和RET均有较强的抑制作用,主要通过抑制新生血管形成发挥抗肿瘤作用。

【药理毒理】

药理作用

伏罗尼布为多靶点受体酪氨酸激酶小分子抑制剂,对血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2)、血小板衍生生长因子受体B(PDGFRB)Fms样酪氨酸激酶-3(FLT-3)、肥大/干细胞因子受体(C-Kit)和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体(RET)抑制活性的IC范围为6-260nM。细胞水平研究显示,伏罗尼布可抑制VEGF或PDGF刺激的VEGFR2和PDGFR磷酸化,对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)细胞系和原代细胞增殖的抑制IC.分别为64.13和92.37nM。在多个人源肿瘤细胞异种移植瘤模型中,伏罗尼布对肿瘤生长均可见一定抑制作用。

毒理研究

遗传毒性

伏罗尼布Ames试验、体外CHL细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验的结果均为阴性。

生殖毒性

伏罗尼布尚未开展生育力和早期胚胎发育毒性试验。在大重复经口给药39周毒性试验中,伏罗尼布给药剂量为12.5、25和50mg/kg/kg[以首次给药后原形药物暴露量(AUC)计,分别约为人体推荐剂量200mg天首次给药后暴露量的0.72、0.96和1.67倍1,所有剂量组雄大均可见睾丸小管变性/萎缩、附睾管腔细胞碎片和/或管腔中精子减少。

致癌性

伏罗尼布尚未进行致癌性研究。

【药代动力学】
吸收

肿瘤患者(16例)餐后单次口服本品200mg后,血浆中原型药物伏罗尼布的达峰时间(T)中位数为3.98h(1.97~11.9h),达峰浓度1133(C)平均值为604ng/mL,药时曲线下面积(AUC。)平均值为4690maXhr*ng/ml。主要活性代谢产物X-297的T中位数为3.98h(1.98~11.9h),C平均值为143ng/mL,AUC..,平均值分别为1560hr*ng/mL。03患者(13例)餐后一日一次连续口服给药,约第8天达到稳态。200mg连续给药达稳后,伏罗尼布的T中位数为3.98h(1.98~11.9h)70813C平均值为674ng/mL,AUC,。平均值为5680hr*ng/mL。代谢产物0-24hT4)X-297的T中位数为3.98h(2.02~11.9h),C平均值为157ng/mL0-24蓄积比比AUC..平均值为1750hr*ng/mL。伏罗尼布的C和AUC。0-24hY3]平均值分别为1.17和1.15,代谢产物X-297的C和AUC蓄积比平均可A值分别为1.20和1.11,提示连续给药后,伏罗尼布及其代谢物在体内基本无蓄积。

分布体外试验显示伏罗尼布与人血浆蛋白结合率约为99%,且在200至2000 ng/mL范围内,不随浓度改变而明显变化。伏罗尼布均匀分布于血细胞和血浆之间,全血血浆浓度比例约为1.00。肿瘤患者餐后单次口服本品200mg后,伏罗尼布的平均表观分布容积V,/F为382L。

代谢

体外试验显示伏罗尼布主要通过CYP3A4进行代谢

排泄

肿瘤患者餐后单次口服本品200mg后,伏罗尼布的消除相半衰期(T.)平均值为5.40 h,代谢产物X-297的T,平均值为6.07 h。伏罗尼布112的表观清除率(CL/F)平均值为48.3L。

特殊人群

尚未针对儿童进行药代动力学研究。

尚未针对老年患者进行独立的药代动力学研究

尚未针对肝功能不全患者进行独立的药代动力学研究。

尚未针对肾功能不全患者进行独立的药代动力学研究。

遗传药理学

体外代谢酶研究表明,伏罗尼布主要由CYP3A4代谢,CYP2D6与CYP2C9参与少量代谢。

【药物相互作用】

本品尚未进行临床药物相互作用研究。

CYP3A强抑制剂对伏罗尼布的影响体外研究表明,

本品主要由CYP3A4代谢,CYP2D6与CYP2C9也可能少量参与代谢。本品与CYP3A强抑制剂合并使用可能会导致本品浓度升高,治疗期间应禁用对CYP3A酶有强抑制作用的药物(如克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、利托那韦等)。如果患者合并服用了这类药物,应对其安全性进行密切观察。

CYP3A强诱导剂对伏罗尼布的影响

本品与CYP3A强诱导剂合并使用可能会导致本品浓度降低,治疗期间应禁用对CYP3A酶有强诱导作用的药物(如卡马西平、苯妥因、利福平等)。

伏罗尼布对CYP底物的影响

体外研究表明,本品在0.8uM浓度以下没有诱导作用,在8uM浓度下对CYP2B6和CYP3A4有诱导作用。代谢产物X-297在15uM浓度以下没有诱导作用。本品在临床剂量下与CYP底物合并使用时,降低它们的浓度的可能性较低。在体外,本品对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2C19和CYP3A4均为弱或无抑制作用(IC:>30或50uM),对CYP2C8的半数抑制浓度(IC)为16.4M代谢产物X-297对CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4均为弱或无抑制作用,对CYP2C19的IC为5.13uM。本品在临床剂量下可能抑制肠道CYP3A4,与治疗指数狭窄的口服CYP3A底物合并给药时,可能会升高它们的浓度。如果患者合并服用了这类药物,应对其安全性进行密切观察。

伏罗尼布和依维莫司联用的影响

伏罗尼布和依维莫司的药物相互作用分析结果表明,与单独口服本品相比,联用5 mg依维莫司后引起体内伏罗尼布和活性代谢产物X-297药代动力学变化的风险较低;与单独口服依维莫司相比,联用200mg本品后引起体内依维莫司药代动力学变化风险也较低。本品首次上市的关键临床研究(CM082-CA-Ⅱ-201)结果支持联用的获益风险比。

【临床试验】

在一项随机、对照、双盲双模拟、多中心临床研究（CONCEPT）中评价了伏罗尼布联合依维莫司治疗的疗效，该研究共纳入了 399 例经过一线抗血管酪氨酸激酶抑制剂失败的晚期肾细胞癌患者。主要研究终点为经独立疗效评审委员会（IREC）评价的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。患者按 1：1：1 随机分为三组，其中联合组给予伏罗尼布 200 mg 和依维莫司 5 mg，每日一次（n=133）；对照组给予依维莫司 10 mg，每日一次（n=133）。

联合组（伏罗尼布联合依维莫司组）和对照组（依维莫司组）患者平均年龄（标准差）分别为 56.7（9.27）岁和 57.3（9.28）岁，联合组 22.6% 的患者 ≥ 65 岁，对照组 25.6% 的患者 ≥ 65 岁。联合组 102 例（76.7%）患者为男性，对照组 103 例（77.4%）患者为男性。绝大多数患者为汉族（联合组和对照组分别占 97.0% 和 99.2%）。联合组和对照组患者基线 ECOG0 分占比分别为 37.6% 和 50.4%，ECOG1 分占比分别为 62.4% 和 49.6%。联合组和对照组纪念斯隆-凯特琳癌症中（MemorialSloan-KetteringCancerCenter，MSKCC）分级低危组患者分别为 30 例（22.6%）和 36 例（27.1%）、中危组分别为 94 例（70.7%）和 89 例（66.9%）、高危组均为 8 例（6.0%）。联合组 133 例患者经病理诊断为肾透明细胞癌。对照组 132 例患者经病理诊断为肾透明细胞癌，1 例患者为肾乳头状细胞癌。所有患者均接受过血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR TKI）一线治疗。

本项研究的主要终点为 IREC 评估的 PFS，伏罗尼布联合依维莫司组和依维莫司组分别有 82 例和 96 例患者发生了 PFS 终点事件，两组 IREC 评估的中位 PFS 分别为 10.0 个月（95%CI：8.2-10.4）和 6.4 个月（95%CI：4.7-8.3），伏罗尼布联合依维莫司组中位无进展生存期较依维莫司组延长，风险比（HR）及 95%CI 为 0.70（95%CI：0.52-0.94），P 值 = 0.0171。

【贮藏】

遮光,密封,不超过30℃保存。

请将本品放在儿童不能接触的地方。