曲贝替定(YONDELIS)详细说明书

通用名称：曲贝替定

商品名称：YONDELIS

英文名称：Trabectedin

生产厂家：美国强生（Johnson & Johnson）

规格:

1mg

性状:

本品一般为注射剂。

适应症:

本品用于治疗曾使用过蒽环类治疗的不能手术切除的或转移的脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、复发卵巢癌。

用法用量:

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

1、本品的推荐剂量为1.5mg/m2，经24h连续静脉滴注，每21d一次，一次使用本品前30min须静脉给予20mg地塞米松。

2、如不良反应持续应延迟给药3周以上、出现严重肝损害，或降低剂量至1.0mg/m2仍出现不可耐受的反应时，应水久停药。

3、根据实验室检查结果和不良反应按下表调整剂量。

4、首先加入注射用水20ml，振摇使充分溶解，溶液应呈无色至浅黄棕色。抽取所需剂量稀释于0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液500ml中，经中心静脉滴注，应使用0.2μm的终端滤器。

不良反应:

严重不良反应包括超敏反应脓毒血症、横纹肌溶解、肝毒性、心肌病、溢出导致组织坏死。

临床试验中报告的不良反应包括恶心、呕吐、便秘、腹泻、疲乏、外周水肿、食欲降低、呼吸困难、头痛、关节痛、肌痛、失眠。

实验室检查常见ALT及AST升高、ALP升高、低蛋白血症、肌酐升高、肌酸磷酸激酶升高、胆红素升高、贫血、中性粒细胞减少、血小板减少。

用药禁忌:

1、对本品过敏者禁用。

2、基于其药理作用，可能对胎儿有害，妊娠期妇女避免使用。

3、尚未明确本品是否可经乳汁分泌，哺乳期妇女使用时，应暂停哺乳。

4、儿童用药的安全性及有效性尚未明确。

5、尚无胆红素高于正常上限的肝功能不全患者的用药资料

注意事项:

1、女性患者在治疗期间及治疗结束后2个月内，应采取有效避孕措施；男性患者的性伴侣应采取有效避孕措施至治疗结束后5个月。

2、每次给药前及治疗期间应定期评价中性粒细胞计数，如中性粒细胞降低，应推迟给药和或降低剂量。

3、每次给药前及治疗期间定期检查肌酸磷酸激酶水平，如>2.5×ULN，应推迟给药，如出现横纹肌溶解，应永久停药。

4、每次给药前及治疗期间定期检查肝功能，如出现肝损害，应推迟给药和（或）调整剂量。

5、本品溢出血管外可导致组织坏死，推荐使用锁骨下中心静脉给药。

特殊人群用药:

怀孕

尚未使用曲贝替定进行相关剂量的动物生殖和发育研究;然而，曲贝替定的胎盘转移在怀孕大鼠中得到证实。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

哺乳期

建议哺乳期妇女在 YONDELIS 治疗期间停止哺乳。

具有生殖潜力的雌性和雄性

早早孕检测

在开始 YONDELIS 之前验证具有生殖潜力的雌性的妊娠状态

避孕

女性

建议具有生育潜力的女性患者在最后一次 YONDELIS 给药期间和给药后 2 个月内使用有效的避孕措施 

男性

YONDELIS 可能会损害精子，导致可能的遗传和胎儿异常。建议有育龄女性性伴侣的男性在最后一次 YONDELIS 给药期间和之后 5 个月内使用有效的避孕措施 

不孕症  

YONDELIS 可能导致男性和女性的生育能力下降

儿科使用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

YONDELIS 的临床研究没有包括足够数量的 65 岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。

肝功能损害

中度 （胆红素水平大于正常上限的 1.5 至 3 倍，AST 和 ALT 小于正常上限的 8 倍） 肝功能损害患者的平均曲贝替定暴露量 （97%） 高于正常 （总胆红素≤正常上限，AST 和 ALT ≤正常上限） 患者肝功能正常。减少中度肝功能损害患者的 YONDELIS 剂量

不要给严重肝功能损害的患者（胆红素水平高于正常上限的 3 倍，以及任何 AST 和 ALT）服用 YONDELIS

肾功能损害

对于轻度 [肌酐清除率 （CLcr） 60-89 mL/min] 或中度 （CLcr 为 30-59 mL/min） 肾功能损害的患者，不建议调整剂量。曲贝替定的药代动力学尚未在严重肾功能损害 （CLcr <30 mL/min） 或终末期肾病患者中进行评估 

药物相互作用:

1、酮康唑可升高本品的暴露量66%，本品禁与强效CYP3A抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、克拉霉素、秦泰利霉素、利托那韦等）合用。使用本品期间禁止进食葡萄柚或葡萄柚汁。

2、利福平可降低本品的暴露量31%，本品禁与强效CYP3A诱导剂（利福平、苯妥英、贯叶连翘等）合用。

临床数据:试验 ET743-SAR-3007 （NCT01343277） 证明了 YONDELIS 在转移性或复发性平滑肌肉瘤或脂肪肉瘤患者中的临床疗效和安全性，这是一项随机 （2：1）、开放标签、主动对照试验，比较了 YONDELIS 1.5 mg/m 的治疗2作为 24 小时连续静脉输注，每 3 周一次，达卡巴嗪 1000 mg/m2静脉输注（20 至 120 分钟），每 3 周一次。双组继续治疗，直到疾病进展或不可接受的毒性;YONDELIS 组的所有患者在每次输注 YONDELIS 前都需要接受地塞米松 20 mg 静脉注射。患者需要患有不可切除的局部晚期或转移性平滑肌肉瘤或脂肪肉瘤 （去分化、粘液样圆细胞或多形性），并且既往接受过含蒽环类药物和异环酰胺的方案或含蒽环类药物的方案和一种额外的细胞毒性化疗方案。随机分组按软组织肉瘤亚型 （平滑肌肉瘤 vs. 脂肪肉瘤） 、ECOG 体能状态 （0 vs. 1） 和既往化疗方案数量 （1 vs. ≥2） 进行分层。疗效结局指标为研究者根据实体瘤反应评估标准 （RECIST v1.1） 评估的无进展生存期 （PFS） 、总生存期 （OS） 、客观缓解率 （ORR） 和缓解持续时间 （DOR）。达卡巴嗪组的患者在疾病进展时未接受 YONDELIS。共有 518 名患者被随机分配，其中 345 名患者被分配到 YONDELIS 组，173 名患者被分配到达卡巴嗪组。患者中位年龄为 56 岁 （范围： 17 至 81 岁）;30% 是男性;76% 白人、12% 黑人和 4% 亚裔;73% 患有平滑肌肉瘤，27% 患有脂肪肉瘤;49% 的 ECOG PS 为 0;89% 既往接受过 ≥2 种化疗方案。最常见的 （≥20%） 研究前化疗药物是多柔比星 （90%） 、吉西他滨 （81%） 、多西他赛 （74%） 和异环磷酰胺 （59%）。大约 10% 的患者接受了帕唑帕尼治疗。试验 ET743-SAR-3007 显示 PFS 有统计学意义改善。在约占总人口 60% 的亚组中，对独立放射学委员会确定的 PFS 进行探索性分析，提供了与研究者确定的 PFS 相似的结果。

药代动力学:

1、分布：静脉滴注本品后有一个快速消除相，继后是一个呈指数方式的缓慢消除相药动学参数与剂量成正比。每3周给药1次，未发现蓄积。蛋白结合率约为97%，稳态分布容积为5000L。

2、代谢：本品主要在肝脏经CYP3A代谢。尿液和粪使中排泄的原药可忽略不计。

3、消除：静脉滴注放射性标记的本品，给药后24h，粪便和尿液中分别回收58%和6%的放射性物质。

贮藏:

贮于2-8℃。

本品用于治疗曾使用过蒽环类治疗的不能手术切除的或转移的脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、复发卵巢癌。

严重不良反应包括超敏反应脓毒血症、横纹肌溶解、肝毒性、心肌病、溢出导致组织坏死。

临床试验中报告的不良反应包括恶心、呕吐、便秘、腹泻、疲乏、外周水肿、食欲降低、呼吸困难、头痛、关节痛、肌痛、失眠。

实验室检查常见ALT及AST升高、ALP升高、低蛋白血症、肌酐升高、肌酸磷酸激酶升高、胆红素升高、贫血、中性粒细胞减少、血小板减少。

用法用量:

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

1、本品的推荐剂量为1.5mg/m2，经24h连续静脉滴注，每21d一次，一次使用本品前30min须静脉给予20mg地塞米松。

2、如不良反应持续应延迟给药3周以上、出现严重肝损害，或降低剂量至1.0mg/m2仍出现不可耐受的反应时，应水久停药。

3、根据实验室检查结果和不良反应按下表调整剂量。

4、首先加入注射用水20ml，振摇使充分溶解，溶液应呈无色至浅黄棕色。抽取所需剂量稀释于0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液500ml中，经中心静脉滴注，应使用0.2μm的终端滤器。

1、女性患者在治疗期间及治疗结束后2个月内，应采取有效避孕措施；男性患者的性伴侣应采取有效避孕措施至治疗结束后5个月。

2、每次给药前及治疗期间应定期评价中性粒细胞计数，如中性粒细胞降低，应推迟给药和或降低剂量。

3、每次给药前及治疗期间定期检查肌酸磷酸激酶水平，如>2.5×ULN，应推迟给药，如出现横纹肌溶解，应永久停药。

4、每次给药前及治疗期间定期检查肝功能，如出现肝损害，应推迟给药和（或）调整剂量。

5、本品溢出血管外可导致组织坏死，推荐使用锁骨下中心静脉给药。