西妥昔单抗(Erbitux)详细说明书

基本信息

通用名称：西妥昔单抗注射液

商品名称：爱必妥®（Erbitux）

英文名称：Cetuximab Solution for Infusion

生产企业：Merck Healthcare KGaA

【性状】

本品为注射用无色、澄清、透明溶液。

【适应症】

本品用于治疗 RAS 基因野生型的转移性结直肠癌：

与 FOLFOX 或 FOLFIRI 方案联合用于一线治疗。

与伊立替康联合用于经含伊立替康治疗失败后的患者。

本品用于治疗头颈部鳞状细胞癌：

与含铂化疗联合用于一线治疗复发和/或转移性疾病。

与放疗联合用于治疗局部晚期疾病。

【规格】

100mg/20ml/瓶。

【用法用量】

本品必须在有抗肿瘤药物使用经验的医师指导下使用。在用药过程中及用药 结束后 1 小时内，需密切监测患者的状况，并必须配备复苏设备。

用法：

本品可使用输液泵、重力滴注或注射泵进行静脉给药（使用方法详见“操作 指南 ”）。

首次给药应缓慢，以使输液相关反应的风险降至最低（详见【注意事项】）。 建议滴注时间为 120 分钟，随后给药的滴注速率不得超过 10 mg/min。如果首次 给药耐受良好，后续给药的单次滴注时间为，每周一次给药方案即 250 mg/m2 为 60 分钟，每 2 周一次给药方案即 500 mg/m2 为 120 分钟。

操作指南：

本品可通过输液泵、重力滴注或注射器泵给药， 必须使用单独的输液管。滴 注结束时必须使用 9mg/ml（0.9%）的无菌氯化钠溶液冲洗输液管。

【特殊人群】：

迄今为止，本品只在肝肾功能正常的患者中进行过研究（详见【注意事项】）。 尚未对患有血液疾病的患者进行过本品的研究（详见【注意事项】）。

老年患者无需调整剂量。75 岁及以上患者的用药经验有限。 已批准的适应症不包括本品用于儿童患者

【不良反应】

本品的主要不良反应有皮肤反应，发生率约 80%以上，约超过 10%的患者发 生低镁血症，10%以上患者发生轻到中度的输液反应，1%以上的患者会发生重度 输液反应。

【禁忌】

已知对本品有严重超敏反应（3 级或 4 级）的患者禁用本品。

RAS 基因突变型或 RAS 基因状态未知的转移性结直肠癌（mCRC）患者禁 用本品。

在开始联合治疗前，应考虑联合的化疗药物或放射治疗的有关禁忌。

【注意事项】

输液相关反应，包括过敏反应

重度输液相关反应，包括过敏反应，可能会经常发生，在某些情况下甚至是 致命的。一旦发生重度输液反应，应立即并永久停用本品，并进行紧急处理。其 中部分反应可能是过敏或有过敏反应的性质或表现为细胞因子释放综合征 （CRS）。症状可能发生在首次滴注期间及滴注结束后数小时或后续滴注中。建议医生告知患者这种反应延迟发生的可能性，并要求患者出现反应症状时立即联 系医生。可能的症状包括支气管痉挛、荨麻疹、血压升高或降低、意识丧失或休 克。罕见心绞痛、心肌梗塞或心跳骤停。

过敏反应可能发生在首次输注的数分钟内，例如，由与本品有交叉反应的预 成 IgE 抗体引起的。这些反应通常伴有支气管痉挛和荨麻疹。尽管事先已使用预 防用药，这些反应仍可能发生。对红肉或蜱虫叮咬过敏或抗西妥昔单抗 IgE 抗体 (α-1-3-半乳糖）反应呈阳性的患者发生过敏反应的风险要大大增加。在这些患 者中，使用本品之前应仔细评估包括替代疗法在内的风险获益，且只有在配备有 复苏设备的训练有素的专业人员的密切监督下才能使用。

首次给药应缓慢，且所有生命体征都应密切监测至少两个小时。如果在首次 给药的 15 分钟内发生相关输液反应，那么应该停止滴注。在后续输注前应进行 仔细的风险获益评估，包括考虑患者是否有预成 IgE 抗体。

特殊人群

到目前为止，仅对肝肾功能正常的患者（血清肌酐≤正常值上限的 1.5 倍， 转氨酶≤正常值上限的 5 倍，胆红素≤正常值上限的 1.5 倍）进行过本品的相关研究。

尚无本品对以下一项或多项实验室指标异常的患者的用药经验：

血红蛋白<9g/dl

白细胞计数<3000/mm3

绝对嗜中性粒细胞计数<1500/mm3

血小板计数<100000/mm3

本品与放疗联合应用治疗结直肠癌的经验有限。



驾车与操作机器

尚未进行本品对驾车和操作机器影响的研究。如果患者发生与治疗相关的症 状而影响其注意力和反应能力时，建议在症状消退前不要驾车或操作机器。

【治疗效果】
一、总体疗效概述

西妥昔单抗，作为一种靶向治疗药物，其核心机制在于阻断表皮生长因子受体（EGFR）信号通路，从而有效抑制肿瘤细胞的增殖，并促进其凋亡。该药物在治疗EGFR基因表达的恶性肿瘤，如结直肠癌、非小细胞肺癌以及头颈部鳞状细胞癌中，显示出显著的疗效。临床数据显示，对于部分EGFR表达阳性的肿瘤患者，西妥昔单抗能够明显延长其无进展生存期和总生存期。

二、具体疗效深入分析
结直肠癌

在治疗晚期或转移性结直肠癌方面，西妥昔单抗常作为化疗药物的辅助，特别针对EGFR过度表达的病例。与传统化疗方案相比，联合使用西妥昔单抗不仅显著延长了患者的生存期，还提高了整体治疗的有效率。此外，对于先前接受过含伊立替康治疗方案但未能取得满意疗效的转移性直肠癌患者，西妥昔单抗与伊立替康的再次联合使用，也在部分患者中取得了令人瞩目的疗效。

头颈部鳞状细胞癌

对于头颈部鳞状细胞癌，尤其是EGFR表达水平较高的肿瘤，西妥昔单抗同样表现出显著的疗效。临床研究结果显示，当西妥昔单抗与放疗或化疗联合使用时，患者的生存率显著提高，且治疗效果得到明显增强，同时治疗过程中的副作用也有所减轻。特别值得一提的是，一项名为Bonner的全球多中心随机3期临床试验进一步证实了西妥昔单抗与放疗联合使用的优势，该研究显示，与单独放疗相比，联合使用西妥昔单抗能够显著提高局部控制率，并显著延长患者的总生存期。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠

EGFR（表皮生长因子受体）参与胎儿的发育，在动物研究中获得的有限证 据显示本品能够穿过胎盘，同时其它的 IgG1  抗体也可以通过胎盘屏障，因此虽 然在动物实验中未发现本品具有致畸作用，但已观察到随着剂量的增加，流产的 发生率会也随之增加（参见“药理毒理 ”）。尚未获得孕妇或哺乳期妇女应用本品 的足够数据。

强烈建议对于孕妇或者任何未采取充分避孕措施的妇女仅在其可能获得的

受益大于对胎儿的潜在风险时再接受本品的治疗。

哺乳

由于尚不清楚本品是否会分泌到乳汁中，建议哺乳期妇女在使用本品治疗期 间和最后一次用药后的 2 个月内不要哺乳。

避孕

建议有生育能力的女性在使用本品治疗期间和末次使用本品后 2个月期间 采取有效的避孕措施。

生育力

目前没有数据表明本品对人类生殖力是否有影响。在正式的动物试验中尚未 评估本品对雄性和雌性动物生殖能力的影响。

【儿童用药】

尚无儿童患者在批准适应症方面的用药经验。

未确立西妥昔单抗在未满 18 岁患者中的有效性，I 期研究结果未显示出新的 儿童用药的安全性信号。

【老年用药】

老年患者无需调整剂量。75 岁以上患者的用药经验有限。

【药物相互作用】

一项正式的药物相互作用研究显示单剂量（按体表面积 350 mg/m2 ）伊立替 康不会影响本品的药代动力学特性。同样， 本品也不会影响伊立替康的药代动力 学特性。

未在人群中进行其他正式的药物相互作用研究。

【药物过量】

目前对于每周给药剂量超过体表面积 250 mg/m2 或每 2 周给药剂量超过体表 面积 500 mg/m2 的经验有限。在临床研究中，每 2 周给药最高剂量体表面积 700 mg/m2 条件下的安全性情况与【不良反应】中所述一致。

【临床药理】

药代动力学

临床试验中，对本品单药治疗及其与化疗药物或放疗联合治疗的药代动力学 特性都进行了研究。当静脉滴注剂量按体表面积为 5-500 mg/ m2/周时，本品表现 出剂量依赖的药代动力学特性。

当本品的初始剂量按体表面积为 400 mg/m2 时，平均分布容积大致与血管容 积（2.9 L/m2 ：1.5-6.2 L/m2）相同，平均 Cmax   (±标准偏差）为 185±55 μg/ml，平 均清除率为 0.022 L/h/m2 体表面积。本品在目标剂量时具有较长的清除半衰期，

为 70-100 小时。

本品的血清浓度在单药治疗 3 周后达到稳态水平。第 3 周时平均峰浓度为 155.8 μg/ml，第 8 周时为 151.6 μg/ml，相应的平均谷浓度分别为 41.3 和 55.4 μg /ml。本品与伊立替康联合用药时， 第 12 周时平均谷浓度为 50.0 μg /ml，第 36 周 时平均谷浓度为 49.4 μg /ml。

抗体的代谢可能受多种途径的影响，这些途径可以将抗体降解为小分子，如 短肽和氨基酸等。

特殊人群的药代动力学：

对目前所有临床试验进行综合分析发现，本品的药代动力学性质不会受到种 族、年龄、性别、肝肾状况的影响。到目前为止，仅对肝肾功能正常的患者（血 清肌酐≤正常值上限的 1.5 倍，氨基转移酶≤正常值上限的 5 倍，胆红素≤正常 值上限的 1.5 倍）进行过本品的相关研究。

儿童的药代动力学：

在一项未成年患者（1-18 岁）参与的本品联合伊立替康治疗难治性实体瘤的 I 期研究中，其药代动力学的结果与成年人相当。

遗传药理学

目前尚未存在遗传药理学数据。

【临床试验】

西妥昔单抗联合 FOLFOX 一线治疗转移性结直肠癌的临床研究

EMR 62 202-057（TAILOR）：

这是一项比较西妥昔单抗联合 FOLFOX-4 与单用 FOLFOX-4 化疗一线治疗 中国 RAS  野生型转移性结直肠癌患者的开放性、随机、对照、多中心 III  期临 床研究。

受试者按 1:1 随机接受西妥昔单抗联合 FOLFOX-4 或单用FOLFOX-4。西妥 昔单抗的初始剂量为 400 mg/m2，继以每周 250 mg/m2。化疗药品的使用必须在 本品滴注结束 1 小时之后开始。FOLFOX-4 方案包括奥沙利铂联合 5-氟尿嘧啶 （5-FU）/亚叶酸（FA）(de Gramont  方案)，具体方案：奥沙利铂首先给药（85 mg/m2，输注时间为 120  分钟）或与 FA  同时输注（200 mg/m2，输注时间为 120 分钟，第 1 、2  天，每 2  周一次），之后静推 5-FU（400 mg/m2/天，静推时间为 2-4  分钟，序贯 600 mg/m2/天，持续静脉滴注 22  小时，第 1 、2  天，每 2  周一 次）。每治疗周期持续 14  天。持续治疗直至撤销知情同意、疾病进展或出现不可 接受的毒性为止。

主要终点为独立的审查委员会（IRC）评估的 PFS（无进展生存期）。次要终 点分析包括 OS 时间（总生存期）和 ORR（总体缓解率）、至疾病进展的时间(TTF)、 肝转移手术治疗率以及安全性分析。

改良的意向治疗（mITT）人群（所有随机及治疗的 RAS 野生型肿瘤患者） 中包括 393 例患者，入组患者的中位年龄为 56 岁（21-83 岁），67.7%的患者为男  性，65 岁以下的 77.1%，所有患者的 ECOG PS  均为 0（32.8%）或 1（67.2%）。

50.4%的患者的原发肿瘤部位仅为结肠，49.1%患者仅为直肠。所有患者在基线时 均处于 M1（转移）期，27.5%患者仅有肝转移。25.7%患者接受了辅助化疗。41.2% 患者不存在 EGFR 阳性肿瘤细胞。研究组之间的人口统计学和基线特征相似。

主要确证性疗效分析证明，西妥昔单抗+FOLFOX-4 组（193例患者）的 PFS 显著长于 FOLFOX-4 单药组（200 例患者），且差异具有统计学意义（分别为 9.2 个月和 7.4 个月；HR 0.69；95%置信区间：0.536，0.891）。西妥昔单抗+FOLFOX- 4 组的总生存期长于 FOLFOX-4 单药组（20.8 个月比 16.5 个月；HR 0.76；95% 置信区间：0.614，0.949）。本研究中， 入组患者不要求具有肿瘤 EGFR 表达，按 照 EGFR 状态开展的亚组有效性分析中，无论 EGFR 的表达状况如何，在所有有 效性终点均证实有临床获益

【贮藏】

本品应贮藏在冰箱中（2-8℃)。 开启后应立即使用，禁止冰冻。 请置于儿童不可触及处。

本品用于治疗 RAS 基因野生型的转移性结直肠癌：

与 FOLFOX 或 FOLFIRI 方案联合用于一线治疗。

与伊立替康联合用于经含伊立替康治疗失败后的患者。

本品用于治疗头颈部鳞状细胞癌：

与含铂化疗联合用于一线治疗复发和/或转移性疾病。

与放疗联合用于治疗局部晚期疾病。

本品的主要不良反应有皮肤反应，发生率约 80%以上，约超过 10%的患者发 生低镁血症，10%以上患者发生轻到中度的输液反应，1%以上的患者会发生重度 输液反应。

用法：

本品可使用输液泵、重力滴注或注射泵进行静脉给药（使用方法详见“操作 指南 ”）。

首次给药应缓慢，以使输液相关反应的风险降至最低（详见【注意事项】）。 建议滴注时间为 120 分钟，随后给药的滴注速率不得超过 10 mg/min。如果首次 给药耐受良好，后续给药的单次滴注时间为，每周一次给药方案即 250 mg/m2 为 60 分钟，每 2 周一次给药方案即 500 mg/m2 为 120 分钟。

操作指南：

本品可通过输液泵、重力滴注或注射器泵给药， 必须使用单独的输液管。滴 注结束时必须使用 9mg/ml（0.9%）的无菌氯化钠溶液冲洗输液管。

液相关反应，包括过敏反应

重度输液相关反应，包括过敏反应，可能会经常发生，在某些情况下甚至是 致命的。一旦发生重度输液反应，应立即并永久停用本品，并进行紧急处理。其 中部分反应可能是过敏或有过敏反应的性质或表现为细胞因子释放综合征 （CRS）。症状可能发生在首次滴注期间及滴注结束后数小时或后续滴注中。建议医生告知患者这种反应延迟发生的可能性，并要求患者出现反应症状时立即联 系医生。可能的症状包括支气管痉挛、荨麻疹、血压升高或降低、意识丧失或休 克。罕见心绞痛、心肌梗塞或心跳骤停。

过敏反应可能发生在首次输注的数分钟内，例如，由与本品有交叉反应的预 成 IgE 抗体引起的。这些反应通常伴有支气管痉挛和荨麻疹。尽管事先已使用预 防用药，这些反应仍可能发生。对红肉或蜱虫叮咬过敏或抗西妥昔单抗 IgE 抗体 (α-1-3-半乳糖）反应呈阳性的患者发生过敏反应的风险要大大增加。在这些患 者中，使用本品之前应仔细评估包括替代疗法在内的风险获益，且只有在配备有 复苏设备的训练有素的专业人员的密切监督下才能使用。

首次给药应缓慢，且所有生命体征都应密切监测至少两个小时。如果在首次 给药的 15 分钟内发生相关输液反应，那么应该停止滴注。在后续输注前应进行 仔细的风险获益评估，包括考虑患者是否有预成 IgE 抗体。