帕尼单抗(Vectibix)详细说明书

基本信息

通用名：帕尼单抗

商品名称：Vectibix

全部名称：帕尼单抗，Panitumumab，Vectibix

生产厂家：美国安进



规格

20mg/ml

禁忌

帕尼单抗不适用于具有KRAS或NRAS突变的患者。

作用机制

帕尼单抗与正常和肿瘤细胞上的EGFR特异性结合，并竞争性抑制EGFR配体的结合。非临床研究表明，帕尼单抗与EGFR结合可阻止配体诱导的受体自磷酸化和受体相关激酶的激活，从而抑制细胞生长，诱导细胞凋亡，减少促炎性细胞因子和血管生长因子的产生，以及内在的内在作用。

疗效和安全

FDA批准帕尼单抗是以临床试验的结果为基础，实验的研究对象为欧洲的463名转移性大肠直肠癌患者。

这463名患者已经接受过化疗，其中有三种化疗药物，之后，这463名患者全都接受「最佳的支持照护」。

有半数的患者也在实验开始时就接受帕尼单抗的治疗，剩下的一半则被允许在肿瘤恶化的状况下使用Vectibix。

J. RandolphHecht医师向WebMD表示，几乎每一位患者都在48周期间病况都有进展，这里的有“进展”，指的是其肿瘤“恶化”了。Hecht医师指出，在第8周时的第一次观察，最佳支持照护组中有70%的人病况恶化，帕尼单抗组中仅51%的人病况恶化，其间约帕尼单抗20%的差异会持续一阵子，到了帕尼单抗32周时，就没有什么太大的差异了。

此外，服用帕尼单抗的患者中有8%的肿瘤缩小，在某些病例中，那些肿瘤缩小到比治疗前尺寸的一半还要小。

Hecht医师表示，在每一个不同的时间点作观察，可看到帕尼单抗组的肿瘤恶化状况，会比在最佳支持照护组的状况好很多。

注意事项

1、RAS突变型mCRC患者的肿瘤进展增加，死亡率增加或获益不足；治疗前使用FDA批准的测试在经验丰富的实验室中确定RAS突变的肿瘤状态

2、监测在接受帕尼单抗治疗时出现皮肤毒性的患者炎症或感染性后遗症的发展；限制日晒

3、帕尼单抗不建议与化疗联合使用，因为其死亡率或毒性增加

4、在发生肺纤维化/间质性肺疾病的患者中永久停药

5、监测电解质并根据需要采取适当的处理

6、终止输注以引起严重的输注反应

7、报告眼毒性；监测角膜炎或溃疡性角膜炎；中断或终止急性或恶化性角膜炎

8、如果患者出现间质性肺疾病，肺炎或肺浸润，请永久终止治疗

9、避免怀孕

10、据报道，血清镁水平逐渐降低，导致严重（3-4级）低镁血症；在开始治疗之前，治疗期间和治疗结束后的八周内定期监测患者的低镁血症和低钙血症；还观察到其他电解质紊乱，包括低钾血症；适当补充镁和其他电解质

适应症与用法
转移性结直肠癌

Vectibix 适用于治疗患有野生型 RAS（定义为 KRAS 和 NRAS 均为野生型，通过美国食品药品监督管理局批准的用于此用途的检测确定）的转移性结直肠癌（mCRC）患者

作为与 FOLFOX 联合的一线治疗方案作为先前接受含氟嘧啶类、含奥沙利铂类和含伊立替康类化疗后疾病进展后的单药治疗。

使用限制：Vectibix 不适用于治疗 RAS 突变性结直肠癌患者或 RAS 突变状态不知的患者

剂量和给药

在使用 Vectibix 进行治疗之前，评估结直肠肿瘤中 RAS 突变状态，并确认KRAS和 NRAS 基因的第2外显子（密码子12和 13）、第3外显子（密码子 59和 61）和第 4 外显子（密码子 117 和 146）均无 RAS 突变。关于美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于检测转移性结直肠癌患者 RAS 突变的检测的信息

推荐剂量

伏立诺他（Vectibix）的推荐剂量为6毫克/千克，通过静脉输注在 60 分钟内完成，每 14天一次。如果首次输注耐受，后续输注应在30至 60 分钟内完成。超过 90 分钟输注超过 1000 毫克见剂量和给约（2.4）7。

在输注 Vectibix 期间，应具备用于治疗严重输液反应的适当医疗资源

注射：100 毫克/5 毫升（20 毫克/毫升）的无色溶液，单次注射小瓶。注射：400 毫克/20毫升（20毫克/毫升）的无色溶液，单次注射小瓶。

治疗效果

转移性结直肠癌： 在KRAS野生型患者中，帕尼单抗可显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。例如，某研究显示，帕尼单抗联合标准一线化疗显著提高了左侧结直肠癌患者的总生存率。

KRAS G12C突变患者： 在携带KRAS G12C突变的转移性结直肠癌患者中，帕尼单抗与KRAS G12C抑制剂联合使用，显示出延长无进展生存期的潜力。

 警告与预防措施

皮肤及软组织毒性

在研究 20020408 中，90%的转移性结直肠癌（mCRC）患者出现了皮肤毒性其中 15%的患者症状严重（美国国家综合癌症研究所通用不良事件术语标准委员会（NCI-CTC）3 级及更高级别），这些患者正在接受 Vectibix 治疗。临床表现包括但不限于痤疮性皮炎、瘙痒、红斑、皮疹、皮肤脱屑、甲周炎、皮肤干燥和皮肤裂隙。

Vectibix 不适用于治疗患有结直肠癌且肿瘤中 KRAS 或 NRAS 基因的第2 外显子（密码子 12 和 13）、第3 外显子（密码子 59 和 61）和第 4外显子（密码子 117 和 146）存在体细胞 RAS 突变的患者，以下简称“RAS”见适应症和用法（1.1），剂量和给药（2.1）临床药理学（12.1）和临床研究（14）1。

不良反应

以下不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论：

皮肤及软组织毒性

肿瘤进展加剧、死亡率上升或在 RAS 突变型结直肠癌中缺乏益处

电解液损耗/监测

输液反应

急性肾衰竭合并化疗

肺纤维化/间质性肺病（ILD）

光敏感性

眼部毒性警告与预防措施

联合使用 Vectibix 与贝伐珠单抗及化疗会增加死亡率和毒性见警告和预防措施

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，一种药物的临床试验中的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映实际观察到的发生率。然而，临床研究中的不良反应信息确实为识别与药物使用相关的不良事件以及估算发生率提供了基础。

以下是从两项临床试验中呈现的安全性数据，在这两项试验中患者接受了Vectibix 治疗：研究 20020408是一项开放性多国、随机、对照、单药治疗的临床试验（N=463），评估 Vectibix联合最佳支持治疗（BSC）与单纯 BSC 的效果

在表达 EGFR 的转移性结直肠癌（mCRC）患者中单独使用，以及研究20050203（一项针对转移性结直肠癌患者的随机对照试验，N=1183），该试验评估了 Vectibix 联合 FOLFOX 化疗与单独 FOLFOX 化疗的效果。研究20050203 的安全性数据仅限于 656 例野生型 KRAS 转移性结直肠癌患者。Vectibix 在野生型 RAS 转移性结直肠癌患者中的安全性特征与野生型 KRAS 转移性结直肠癌患者中的相似。

维特比单药治疗

在研究 20020408 中，Vectibix 最常见的不良反应（≥ 20%）为各种表现的皮肤皮疹、甲周炎、疲劳、恶心和腹泻。

在 Vectibix 组中，最常见（5%）的严重不良反应为总体健康状况恶化和肠梗阻。导致退出研究的 Vectibix 最常报告的不良反应为总体健康状况恶化（n=2）和肠梗阻（n=2）。

在特定人群中的应用

怀孕

风险总结

基于动物研究的数据及其作用机制，Vectibix在给孕妇使用时可能会导致胎儿损伤。关于 Vectibix 在孕妇中使用的现有数据有限，不足以表明存在与妊娠相关的不良后果的风险。Vectibix 是一种人类 IgG 单链抗体，在孕期可能会穿过胎盘。在给食蟹猴使用 1.25至5倍人类推荐剂量的帕尼单抗的繁殖研究中，导致显著的胚胎死亡和流产；然而，在后代中未发现其他畸形的证据。告知孕妇和胎儿潜在的风险。

在美国的普通人群中，临床上已确认的妊娠中，重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为 2%～4% 和 15%～20%。时间对于所示人群中重大出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。

数据

基于动物模型，EGFR 参与产前发育，对于发育中胚胎的正常器官发生、增殖和分化可能至关重要。在器官发生期间（娠日GD120-50），每周对怀孕的食蟹猴用帕尼单抗进行处理。虽然未在接受帕尼单抗治疗的母猴的新生儿血清中检测到帕尼单抗，但在 GD 100 分娩的 27 只幼崽中有 14 只存在抗帕尼单抗抗体滴度。在幼崽中未观察到胎儿畸形或其他形的证据；然而，在大约是人类推荐剂量（基于体重）1.25至5倍的剂量下，胚胎死亡率和流产率显著增加。

哺乳期

目前尚无关于帕尼单抗在母乳中存在情况、对哺乳期婴儿的影响以及对母乳产量的影响的数据。母乳中存在人类IgG 抗体，但已发表的数据表明，母乳抗体不会大量进入新生儿和婴儿的循环系统。由于使用 Vectibix 治疗的哺乳期婴儿可能会出现严重的不良反应，建议女性在使用 Vectibix 治疗期间不要进行母乳喂养，并且在最后一次剂量后2个月内也不要进行母乳喂养。

具有生殖潜力的雌性和雄性

女性帕尼单抗（Vectibix）给孕妇使用时会导致胎儿损伤【见特定人群使用（81）】。告知有生育能力的女性在使用帕尼单抗治疗期间以及最后一次使用帕尼单抗后2个月采取有效的避孕措施。

不孕不育女性

基于在雌性食蟹猴进行的动物生育力研究结果，Vectibix可能会降低有生育力的女性的生育能力。动物研究中的影响是可逆的。

儿科使用

帕尼单抗在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到确立。

对 28例儿科患者进行了帕尼单抗药代动力学研究，剂量范围为每周静脉注射25毫克/千克、每两周静脉注射6毫克/千克或每三周静脉注射9毫克/千克。12至17岁的成年和青少年患者的帕尼单抗暴露量相当。有限的数据表明，2至<12岁的儿科患者在接受6毫克/千克帕尼单抗静脉注射后，其帕尼单抗暴露量低于青少年患者，清除率较高。这些患者没有抗肿瘤治疗效果的证据。

老年使用

在研究20020408和20080763中接受维克替比克斯（Vectibix）单药治疗的737名患者中，36%的患者年龄在65岁及以上，而8%的患者年龄在75岁及以上。在接受帕尼单抗单药治疗的老年患者（65岁）中，未观察到在安全性或有效性方面存在总体差异。

在研究20050203中，接受Vectibix联合FOLFOX治疗的322名患者中，128名（40%）年龄在65岁及以上，而8%年龄在75岁及以上。与年轻患者相比，年龄超过65岁的患者严重不良事件的发生率增加（52%对36%），严重腹泻的发生率也增加（15%对5%）。

过最

剂量高达推荐治疗剂量（12毫克/千克）约两倍时，会导致皮肤毒性、腹泻、脱水和疲劳等不良反应。

临床药理学

作用机制

EGFR 是一种跨膜糖蛋白，是I型受体酪氨酸激酶亚家族的一员，包括EGFR、HER2、HIER3 和 HER4。EGFR 在正常上皮组织中持续表达，包括皮肤和毛囊。EGFR 在某些人类癌症中过度表达，包括结肠癌和直肠癌。EGFR 与其正常配体（例如，EGF、转化生长因子-a）的相互作用会导致系列细胞内蛋白的磷酸化和激活，这些蛋白进而调节与细胞生长和存活、运动性和增殖相关的基因的转录。KRAS（克尔斯滕大鼠肉瘤2病毒癌基因同源物）和 NRAS（神经母细胞瘤 RAS病毒癌基因同源物）是高度相关的RAS 癌基因家族成员。通过 EGFR 进行的信号转导可能导致野生型KRAS和 NRAS 蛋白的激活；然而，在具有激活的 RAS 突变的细胞中在突变中RAS突变蛋白持续处于活跃状态，并且似乎不EGFR 调节。

帕尼单抗特异性地与正常细胞和肿瘤细胞上的表皮生长因子受体（EGFR）结合，并竞争性地抑制 EGFR 配体的结合。非临床研究表明，帕尼单抗与EGFR 的结合可防止配体诱导的受体自磷酸化和受体相关激酶的激活，从而抑制细胞生长、诱导细胞凋亡、减少促炎性细胞因子和血管生长因子的产生并使 EGFR 内化。体外检测和体内动物研究表明，帕尼单抗抑制表达 EGFR的选定人类肿瘤细胞系的生长和存活。

药代动力学

帕尼单抗作为单一药物使用时表现出非线性药代动力学。

在单次给予帕尼单抗以1小时输注后，浓度－时间曲线下面积（AUC）以大于剂量比例的方式增加，并且随着剂量从 0.75 毫克/千克增加到9毫克/千克帕尼单抗的清除率（CL）从 30.6 毫升/天/千克降至 4.6 毫升/天/千克。然而在剂量高于2 毫克/千克时，帕尼单抗的 AUC 以近似剂量比例的方式增加。

按照推荐的剂量方案（每2周给予一次6毫克/千克，1小时输注），帕尼单抗浓度在第三次输注时达到稳定水平，平均（土标准差）峰值和谷浓度分别为213 ± 59 和 39 ± 14 微克/毫升。平均（标准差）AUC0-tau 和 CL 分别为1306 ± 374 微克 /毫升和 4.9 ± 1.4 毫升/千克/天。消除半衰期约为 7.5 天（范围：3.6至10.9天）。

进行了一项群体药代动力学分析，以探究所选协变量对帕尼单抗药代动力学的潜在影响。结果表明，年龄（21-88 岁）、性别、种族（15%非白人）、轻度至中度肾功能障碍、轻度至中度肝功能障碍以及肿瘤细胞中 EGFR 膜染色强度（1+、2+和 3+）对帕尼单抗的药代动力学没有明显影响。帕尼单抗在肾功能或肝功能受损患者中的药代动力学研究尚未开展。

临床研究
复发或难治性转移性结直肠癌

Vectibix 的安全性和有效性在以下研究中得到了证明：在 20020408 研究中，这是一项针对 463 例 EGFR 表达的转移性结肠或直肠癌患者的开放性、多国、随机、对照试验；在 20080763 研究中，这是一项针对 1010 例野生型 KRAS 转移性结直肠癌患者的开放性、多中心、多国、随机试验；以及在 20100007 研究中，这是一项针对 377 例野生型 KRAS 转移性结直肠癌患者的开放性、多中心、多国、随机试验。

研究20020408(NCT00113763)

在研究 20020408中，要求患者在接受含氟嘧啶类药物、奥沙利铂和伊立替康的治疗方案期间或之后出现疾病进展；疾病进展由一个独立审查委员会（IRC）确认，该委员会对治疗分配情况进行盲法审查。

76%的患者。患者被随机（1:1）分配接受帕尼单抗治疗，剂量为6毫克/千克每2周给药一次，联合最佳支持治疗（N=231）或单独接受最佳支持治疗（N=232），直至研究者判定疾病进展。随机分组基于东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）（0和1对比2）和地理区域（西欧、东/中欧或其他地区）。在研究者判定疾病进展时，单独接受最佳支持治疗组的患者有资格接受帕尼单抗治疗，并接受随访直至独立影像学审查委员会（IRC）确认疾病进展。

基于 IRC 对疾病进展的判定，与单独使用 BSC 的患者相比，接受帕尼单抗治疗的患者无进展生存期（PFS）有统计学上显著的延长。帕尼单抗治疗组的平均无进展生存期为 96 天，而单独使用 BSC 治疗组为 60 天。在野生型 KRAS 业组中对研究结果进行了分析，在该业组中，KRAS 状态是通过存放的石蜡包埋肿瘤组织进行回顾性确定的。427 名患者（92%）确定了KRAS 突变状态；其中，243 名（57%）患者在12号或 13号密码子中均未检测到 KRAS 突变。野生型KRAS 转移性结直肠癌患者无进展生存期（PFS）的风险比为 0.45(95%置信区间：0.34-0.59)，有利于帕尼单抗组。帕尼单抗组的应答率为 17%，而 BSC 组为 0%。总生存期（OS）无差异；BSC组中77%的患者在疾病进展时接受了帕尼单抗治疗。

研究20080763(NCT01001377)

研究 20080763 是一项开放性、多中心、多国、随机（1:1）的临床试验，对患有野生型 KRAS 转移性结直肠癌（mCRC）的患者按地区（北美洲、西欧和澳大利亚与世界其他地区）和ECOG 体能状态评分（0和1与2）进行分层。总共1010 名先前接受过伊立替康、奥沙利铂和胸苷酸合成酶抑制剂治疗的患者被随机分组，分别接受每 14 天一次 Vectibix6 毫克/千克静脉注射，持续 60 分钟，或第1天接受西妥昔单抗 400 毫克/分钟静脉注射，持续 120分钟，随后每7天一次 250 毫克/分钟静脉注射。该试验排除了患有临床上显著的心脏疾病和间质性肺病的患者。主要疗效分析测试了 Vectibix 的总生存期（OS）是否不劣于西妥昔单抗。数据还收集了研究者评估的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。非劣效性的标准是，基于来自 NCIC CTG CO.17 研究的总生存期风险比为 0.55（相对于最佳支持治疗），Vectibix至少能保留西妥昔单抗总生存期获益的 50%

在研究 20080763 中，37%的患者为女性，52%为白人，45%为亚裔，1.3%为西班牙裔或拉丁裔。31%的患者在北美、西欧或澳大利亚的站点登记。32%的患者ECOG 评分为0，60%的患者评分为1，8%的患者评分为2。中位年龄为61岁结肠癌患者（62%）多于直肠癌患者（38%）。大多数患者（74%）此前未接受贝伐珠单抗治疗。

对研究 20080763 的主要疗效分析表明，Vectibix在总生存期方面在统计学上显著优于西妥昔单抗。

胚胎-胎儿毒性

建议孕妇和有生育潜力的女性，Vec胫骨会对胎儿造成伤害。建议女性在使用Vectibix治疗期间，以及在最后一次使用Vectibix后至少2个月内采取有效的避孕措施，并告知其医疗服务提供方已知或怀疑怀孕哺乳期：

建议女性在使用 Vectibix 治疗期间不要进行母乳喂养，并且在最后一次用药后2个月内也不要进行母乳喂养

“不育”

告知有生育潜力的女性，使用 Vectibix 可能会降低生育能力。

日照时间

建议患者在接受Vectibix治疗期间以及在最后一次服用Vectibix疗程后的2个月内限制阳光暴露（使用防晒霜、戴帽子）

贮藏
1、未打开的小瓶

1）将小瓶存放在2-8°C（36-46°F）冷藏的原始纸箱中，直到使用为止

2）避免阳光直射

3）不要冻结

4）丢弃小瓶中剩余的任何未使用的溶液

2、稀释溶液

1）室温：准备后6小时内使用

2）冷藏（2-8°C [36-46°]）：准备后24小时内服用

3）不要冻结