阿帕替尼详细说明书

商品名称：艾坦
通用名称：甲磺酸阿帕替尼片
英文名称：Apatinib Mesylate Tablet
生产企业：江苏恒瑞医药股份有限公司
【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色
【适应症】
1.本品单药用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。
2.本品单药用于既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者。
3.本品联合注射用卡瑞利珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。
【规格】
按阿帕替尼(C24H23N5O)计:(1)0.425g;(2)0.375g;(3)0.25g
【用法用量】
·晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌(单药治疗)：本品推荐剂量为850mg，每日1次。
·晚期肝细胞癌(单药治疗)：本品推荐剂量为750mg，0.25g每片，每次3片，每日1次。
·不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗：本品推荐剂量为250mg，0.25g每片，每次1片，每日1次；联合注射用卡瑞利珠单抗200mg/次，静脉注射每2周1次。
服用方法：口服，餐后半小时服用(每日服药的时间应尽可能相同)，以温开水送服。疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充。
治疗时间：连续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。
药物不良反应所致的剂量调整
在本品使用过程中应密切监测不良反应，并根据需要进行剂量调整以使患者能够耐受治疗。阿帕替尼所致的不良反应可通过对症治疗、暂停用药和调整剂量等方式处理。
建议在医师指导下调整剂量。
晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者(单药治疗)的剂量调整：①第一次调整剂量：750mg，每日1次；②第二次调整剂量：500mg，每日1次。如需要第三次调整剂量，则永久停药。
晚期肝细胞癌患者(单药治疗)的剂量调整：①第一次调整剂量：500mg，每日1次；②第二次调整剂量：250mg，每日1次。如需要第三次调整剂量，则永久停药。
不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗的剂量调整：①第一次调整剂量：250mg，用药5天停药2天；②第二次调整剂量：250mg，每隔一天用药1次。如需要第三次调整剂量，则永久停药。可酌情考虑患者具体情况依序进行剂量调整，或直接调整到250mg，隔天用药。本品与注射用卡瑞利珠单抗联合给药时，建议根据患者情况调整其中一种或两种药物的剂量。有关注射用卡瑞利珠单抗的剂量调整，请另行参见其处方信息。当因不良反应同时暂停两种药物时，待不良反应恢复后，可以酌情考虑恢复其中一种药物，或逐个依次地恢复两种药物。
特殊人群
肝功能不全
对于轻度肝功能不全患者(Child-Pugh A)，无需根据肝功能调整起始剂量，而中度肝功能不全患者(Child-Pugh B)的研究数据有限。轻中度肝功能不全患者需在医生指导下慎用本品并严密监测肝功能。由于目前尚无重度肝功能不全对本品药代动力学影响的研究数据，故建议此类人群禁用。
肾功能不全
目前尚无肾功能不全对本品药代动力学影响的研究数据。
儿童用药
目前尚无本品用于18岁以下患者的安全性和疗效资料，且无可参考文献，故不推荐18岁以下患者服用本品。
老年用药
目前尚无专门针对老年患者的临床研究资料。对于70岁以上的患者，建议根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。
【禁忌】
对本品任何成份过敏者应禁用；对于有活动性出血、活动性溃疡、肠穿孔、肠梗阻、大手术后30天内、药物不可控制的高血压、Ⅲ-Ⅳ级心功能不全(NYHA标准)、重度肝肾功能不全(4级)患者应禁用。
【注意事项】
血压升高：血压升高是血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一。
蛋白尿/肾功能损伤：蛋白尿是VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一。临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起蛋白尿。
皮肤毒性：掌跖红肿综合征(手掌、足底红肿疼痛或指端红斑)是服用本品后最常见的皮肤不良反应，通常为轻中度(1～2级)。
出血：VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出血的风险。
肝脏毒性：本品单药治疗临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起一过性转氨酶升高或总胆红素升高，大多为1～2级。
心脏毒性：临床研究中观察到服用阿帕替尼可能会引起心电图异常，包括QT间期延长或窦性心动过缓。
其他注意事项：
腹泻：腹泻患者服用本品可能会影响本品的吸收，故应积极治疗导致腹泻的疾病，好转后可在医师指导下服用本品。
伤口愈合并发症：未进行服用阿帕替尼对伤口愈合影响的专门研究。在阿帕替尼临床研究中排除了4周内进行过大手术伤口未愈合的患者。鉴于手术后患者何时再服用阿帕替尼的经验有限，建议手术前及手术后的30天内，暂时停止服用本品。
对驾驶及操纵机器能力的影响：在本品治疗期间，可能会出现乏力的症状，建议患者在驾驶或操纵机器时应予以注意。
合并使用细胞色素P450 3A4(CYP3A4)强抑制剂和强诱导剂：本品治疗期间应尽量避免合并使用CYP3A4强抑制剂和强诱导剂，或者应考虑选择可替代的对CYP3A4酶无抑制或无诱导的药物。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
生育力：在人体中的作用尚未知。在动物试验中曾发现本品可引起卵泡发育障碍和精子生成障碍，因此在有生育能力的女性和男性中可能会损害生育力。
避孕：育龄妇女和育龄期男性在本品用药期间及停药后至少8周内应采取有效避孕措施。
妊娠期用药：本品目前尚无用于妊娠期女性的相关资料。动物试验表明，在器官发生期SD大鼠给予高剂量阿帕替尼(16mg/kg/日)，可以使胎鼠骨骼发育延迟并有致畸效应。妊娠期间不得服用本品，如必须服用，应告知患者可能对胎儿产生的危害，包括发育障碍和严重畸形。
哺乳期用药：本品目前尚无用于哺乳期女性的相关资料。尚不清楚本品是否经人乳汁排泄。由于多种药物都经人乳汁排泄，因此建议哺乳妇女在接受本品治疗期间停止母乳喂养。
【治疗效果】
抑制血管生成：阿帕替尼通过抑制血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2），减少新生血管的形成，从而限制肿瘤的血供，导致肿瘤缩小或停止生长。这一机制是阿帕替尼抗肿瘤作用的核心。
延长生存时间：临床试验显示，使用阿帕替尼的患者中位无进展生存期（PFS）可延长约2.6至3.8个月，总体生存期（OS）也有延长。在晚期肝癌的3期临床试验中，阿帕替尼改善了患者的总生存期，其中位生存期为8.7个月，死亡风险降低了21.5%。
控制肿瘤生长：阿帕替尼能够抑制肿瘤细胞的生长和增殖，促进细胞凋亡。在临床试验中，阿帕替尼的疾病控制率达到了61%。
缓解症状：阿帕替尼能够减轻由肿瘤引起的疼痛、出血等症状，提高患者的生活质量。例如，对于胃癌患者，如果肿瘤缩小，可能会缓解腹胀、腹痛等症状，改善食欲。

【药物相互作用】
其他药物对阿帕替尼的影响
在健康受试者中开展了一项CYP3A4强抑制剂伊曲康唑对阿帕替尼药代动力学影响的研究(HR-APTN-DDI-03)和一项CYP3A4强诱导剂利福平对阿帕替尼的药代动力学影响研究(HR-APTN-DDI-02)，结果表明：
CYP3A4强抑制剂：伊曲康唑(100mg，每天一次[QD]，连续服药6天)与阿帕替尼(250mg，单次)合用，与阿帕替尼(250mg，单次)单药相比，阿帕替尼的药时曲线下面积(AUC0-t)增加75%，血药峰浓度(Cmax)增加34%，血浆表观清除率(CL/F)下降40%。
CYP3A4强诱导剂：利福平(600mg，QD，连续服药10天)与阿帕替尼(750mg，单次)合用，与阿帕替尼(750mg，单次)单药相比，阿帕替尼的AUC0-t降低83%，Cmax降低61%，血浆表观清除率(CL/F)为阿帕替尼单药的5.6倍。
这两项研究结果提示本品治疗期间应尽量避免同时使用CYP3A4强抑制剂(包括伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韦、利托那韦等)或CYP3A4强诱导剂(包括地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥、利福喷汀等)，或者应考虑选择可替代的对CYP3A4酶无抑制或无诱导的药物。如果必须与CYP3A4酶强抑制剂或强诱导剂合并使用，需要结合临床观察考虑是否进行剂量调整(见[用法用量]和[注意事项])。
阿帕替尼对其他药物的影响
在晚期实体瘤患者中开展了一项阿帕替尼对CYP3A4底物硝苯地平和CYP2C9底物华法林的药代动力学影响研究(HR-APTN-DDI-01)。
结果表明，与硝苯地平(30mg，单次)单药相比，肿瘤患者合用阿帕替尼(750mg，QD，连续服药13天)与硝苯地平(30mg，单次)后，硝苯地平的AUC0-t、AUC0-36h和Cmax分别升高83%、80%和64%。与华法林(3mg，单次)单药相比，肿瘤患者合用阿帕替尼(750mg，QD，连续服药13天)与华法林(3mg，单次)后，华法林的AUG0-t和Cmax分别升高92%和24%。该研究结果提示，在阿帕替尼治疗期间应谨慎使用主要经CYP3A4代谢的药物(包括钙离子拮抗剂尼索地平和乐卡地平等、HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀和洛伐他汀以及咪达唑仑等药物)和主要经CYP2C9代谢的药物(包括华法林、苯妥英、某些磺酰脲类降糖药如格列本脲等)。
引起心脏QT间期延长的药物
同类药物在临床上有延长QT间期的毒副作用。在晚期肝细胞癌Ⅲ期临床研究中，阿帕替尼组患者出现心电图QT间期延长不良反应的发生率为2.3%；在晚期胃癌Ⅲ期临床研究中，阿帕替尼组患者出现心电图QT间期延长不良反应的发生率为0.57%。因此在服用期间应慎用延长QT间期的药物，并在用药期间严密监测心电图。
其他对肝肾功能有影响的药物
服用本品期间应慎用其他对肝肾功能有影响的药物，并在用药期间严密监测肝肾功能。
【药物过量】
目前尚不清楚过量服用阿帕替尼可能产生的症状，也没有针对服用过量阿帕替尼的特异疗法。在本品Ⅰ期临床研究中，部分患者服用阿帕替尼的最高剂量达1000mg/天，在此剂量下观察到的不良反应主要为3/4级血压升高和3级掌跖红肿综合征。
如怀疑服用药物过量，则应停药并对患者进行密切观察和给予相应的支持治疗。
经粪便的排泄量为剂量的69.8%，高于尿中的排泄量(7.02%)。粪样中主要以原形排泄(59.0%)，尿样中主要以代谢物形式排泄。
特殊人群
儿童和青少年
尚未进行本品在18岁以下儿童和青少年中的药代动力学研究。
肝功能不全人群
目前尚无肝功能不全对阿帕替尼药代动力学影响的研究数据。
肾功能不全人群
目前尚无肾功能不全对阿帕替尼药代动力学影响的研究数据。

  致癌性
 尚未进行甲磺酸阿帕替尼的致癌性研究。

【贮藏】
遮光、密封，25℃以下保存。

1.本品单药用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。
2.本品单药用于既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者。
3.本品联合注射用卡瑞利珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。

对本品任何成份过敏者应禁用；对于有活动性出血、活动性溃疡、肠穿孔、肠梗阻、大手术后30天内、药物不可控制的高血压、Ⅲ-Ⅳ级心功能不全(NYHA标准)、重度肝肾功能不全(4级)患者应禁用。

·晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌(单药治疗)：本品推荐剂量为850mg，每日1次。
·晚期肝细胞癌(单药治疗)：本品推荐剂量为750mg，0.25g每片，每次3片，每日1次。
·不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗：本品推荐剂量为250mg，0.25g每片，每次1片，每日1次；联合注射用卡瑞利珠单抗200mg/次，静脉注射每2周1次。
服用方法：口服，餐后半小时服用(每日服药的时间应尽可能相同)，以温开水送服。疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充。
治疗时间：连续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。
药物不良反应所致的剂量调整
在本品使用过程中应密切监测不良反应，并根据需要进行剂量调整以使患者能够耐受治疗。阿帕替尼所致的不良反应可通过对症治疗、暂停用药和调整剂量等方式处理。
建议在医师指导下调整剂量。
晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者(单药治疗)的剂量调整：①第一次调整剂量：750mg，每日1次；②第二次调整剂量：500mg，每日1次。如需要第三次调整剂量，则永久停药。
晚期肝细胞癌患者(单药治疗)的剂量调整：①第一次调整剂量：500mg，每日1次；②第二次调整剂量：250mg，每日1次。如需要第三次调整剂量，则永久停药。
不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗的剂量调整：①第一次调整剂量：250mg，用药5天停药2天；②第二次调整剂量：250mg，每隔一天用药1次。如需要第三次调整剂量，则永久停药。可酌情考虑患者具体情况依序进行剂量调整，或直接调整到250mg，隔天用药。本品与注射用卡瑞利珠单抗联合给药时，建议根据患者情况调整其中一种或两种药物的剂量。有关注射用卡瑞利珠单抗的剂量调整，请另行参见其处方信息。当因不良反应同时暂停两种药物时，待不良反应恢复后，可以酌情考虑恢复其中一种药物，或逐个依次地恢复两种药物。
特殊人群
肝功能不全
对于轻度肝功能不全患者(Child-Pugh A)，无需根据肝功能调整起始剂量，而中度肝功能不全患者(Child-Pugh B)的研究数据有限。轻中度肝功能不全患者需在医生指导下慎用本品并严密监测肝功能。由于目前尚无重度肝功能不全对本品药代动力学影响的研究数据，故建议此类人群禁用。
肾功能不全
目前尚无肾功能不全对本品药代动力学影响的研究数据。
儿童用药
目前尚无本品用于18岁以下患者的安全性和疗效资料，且无可参考文献，故不推荐18岁以下患者服用本品。
老年用药
目前尚无专门针对老年患者的临床研究资料。对于70岁以上的患者，建议根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。

血压升高：血压升高是血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一。
蛋白尿/肾功能损伤：蛋白尿是VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一。临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起蛋白尿。
皮肤毒性：掌跖红肿综合征(手掌、足底红肿疼痛或指端红斑)是服用本品后最常见的皮肤不良反应，通常为轻中度(1～2级)。
出血：VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出血的风险。
肝脏毒性：本品单药治疗临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起一过性转氨酶升高或总胆红素升高，大多为1～2级。
心脏毒性：临床研究中观察到服用阿帕替尼可能会引起心电图异常，包括QT间期延长或窦性心动过缓。
其他注意事项：
腹泻：腹泻患者服用本品可能会影响本品的吸收，故应积极治疗导致腹泻的疾病，好转后可在医师指导下服用本品。
伤口愈合并发症：未进行服用阿帕替尼对伤口愈合影响的专门研究。在阿帕替尼临床研究中排除了4周内进行过大手术伤口未愈合的患者。鉴于手术后患者何时再服用阿帕替尼的经验有限，建议手术前及手术后的30天内，暂时停止服用本品。
对驾驶及操纵机器能力的影响：在本品治疗期间，可能会出现乏力的症状，建议患者在驾驶或操纵机器时应予以注意。
合并使用细胞色素P450 3A4(CYP3A4)强抑制剂和强诱导剂：本品治疗期间应尽量避免合并使用CYP3A4强抑制剂和强诱导剂，或者应考虑选择可替代的对CYP3A4酶无抑制或无诱导的药物。