索尼德吉详细说明书
基本信息

通用名称：索尼德吉，索尼吉步

商品名称：ODOMZO

英文名称：sonidegib

生产厂家：瑞士诺华

适应症和用法

ODOMZO （sonidegib） 适用于治疗手术或放疗后复发的局部晚期基底细胞癌 （BCC） 成年患者，或不适合手术或放疗的患者。

规格：

200mg*30片

剂量和给药

重要安全信息

在开始 ODOMZO 之前验证具有生殖潜力的女性的怀孕状态 。

推荐剂量

OOMDZO的推荐剂量为200毫克，每天一次空腹口服，至少在饭前1小时或饭后2小时服用，直至疾病进展或不可接受的毒性。

在所有患者开始 ODOMZO 之前，获取血清肌酸激酶 （CK） 水平和肾功能测试。

如果错过了一剂 ODOMZO，则恢复下一个预定剂量的给药。

不良反应的剂量调整

严重或无法忍受的肌肉骨骼不良反应。

首次出现血清 CK 升高在正常上限 （ULN） 的 2.5 至 10 倍之间。

复发性血清 CK 升高在 ULN 的 2.5 至 5 倍之间。

在临床体征和症状消退后，以每天 200 毫克的速度恢复 ODOMZO。

永久停止 ODOMZO

血清 CK 升高大于 ULN 的 2.5 倍，肾功能恶化。

血清 CK 升高大于 ULN 的 10 倍。

复发性血清 CK 升高大于 ULN 的 5 倍。

复发性严重或无法忍受的肌肉骨骼不良反应。



禁忌：

1、妊娠期妇女禁用。

2、本品是否经乳汁分泌尚不清楚，哺乳期妇女使用时应暂停哺乳至治疗结束20个月。

3、儿童患者用药的安全性及有效性尚未明确。

警告和注意事项

胚胎-胎儿毒性

孕妇服用 ODOMZO 可导致胚胎-胎儿死亡或严重的出生缺陷。在动物生殖研究中，sonidegib 在母体暴露于低于 200 mg 推荐人类剂量时具有胚胎毒性、胎毒性和致畸性 。

具有生殖潜力的雌性

在开始 ODOMZO 治疗之前，验证具有生殖潜力的女性的怀孕状态。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议女性在 ODOMZO 治疗期间和最后一次给药后至少 20 个月内使用有效的避孕措施 。

男性

建议有女性伴侣的男性患者使用避孕套，即使在输精管结扎术后、ODOMZO 治疗期间以及最后一次给药后至少 8 个月内，以避免怀孕女性或具有生殖潜力的女性可能接触药物 。

献血

建议患者在服用 ODOMZO 期间以及最后一次服用 ODOMZO 后至少 20 个月内不要捐献血液或血液制品，因为他们的血液或血液制品可能会捐献给具有生殖潜力的女性。

肌肉骨骼不良反应

肌肉骨骼不良反应可能伴有血清肌酸激酶 （CK） 升高，与 ODOMZO 和其他抑制刺猬 （Hh） 通路的药物一起发生。

在对 12 项临床研究的汇总安全性分析中，涉及 571 名接受剂量为 100 mg 至 3000 mg 的 ODOMZO 治疗的各种晚期癌症患者，横纹肌溶解症（定义为血清 CK 增加超过基线值的 10 倍，同时血清肌酐比基线值增加 1.5 倍或更多）在接受 ODOMZO 800 mg 治疗的患者 （0.2%） 中发生。

在 BOLT 研究中，每天接受 ODOMZO 200 mg 治疗的患者中有 68% （54/79） 发生肌肉骨骼不良反应，其中 9% （7/79） 报告为 3 级或 4 级。报告为不良事件的肌肉骨骼不良反应最常见的表现是肌肉痉挛 （54%） 、肌肉骨骼疼痛 （32%） 和肌痛 （19%）。61% （48/79） 的患者血清 CK 实验室值升高，8% （6/79） 的血清 CK 升高 3 级或 4 级患者。肌肉骨骼疼痛和肌痛通常先于血清 CK 升高。在 2 级或更高级别 CK 升高的患者中，中位发病时间为 12.9 周（范围：2 至 39 周），消退≤ 1 级的中位时间为 12 天（95% CI：8 至 14 天）。8% 的患者因肌肉骨骼不良反应暂时中断 ODOMZO 或 8% 的患者永久停药。需要医疗干预 （补镁、肌肉松弛剂和镇痛药或麻醉药） 的肌肉骨骼不良反应发生率为 29%，包括 4 例接受静脉补液或住院治疗的患者 （5%）。

在开始 ODOMZO 之前、治疗期间定期以及根据临床指征（例如，如果报告了肌肉症状）获取基线血清 CK 和肌酐水平。对于伴有肌肉骨骼不良反应且并发血清 CK 升高超过 ULN 的 2.5 倍的患者，至少每周检测一次血清肌酐和 CK 水平，直至临床体征和症状消退。根据症状的严重程度，肌肉骨骼不良反应或血清CK升高可能需要暂时中断或停药。告知开始使用 ODOMZO 治疗的患者肌肉相关不良反应的风险。建议患者及时报告治疗期间发生或停用 ODOMZO 后持续存在的任何新的不明原因的肌肉疼痛、压痛或无力。

骨骺的过早融合

据报道，在暴露于 ODOMZO 和其他 Hh 通路抑制剂的儿科患者中，骨骺过早融合。尽管停药，但在接受其他 Hh 通路抑制剂的儿科患者中已有骨骺融合进行性的病例报道。ODOMZO 不适用于儿科患者。

不良反应：

1、常见不良反应包括肌痉挛、肌痛、脱发、瘙痒、味觉障碍、头痛、疲乏、疼痛、恶心、腹泻、腹痛、呕吐、体重减轻、食欲减退。
2、实验室检查常见肌酐升高、肌酸激酶（CK）升高、高血糖、脂肪酶升高、ALT及AST升高、贫血、淋巴细胞减少。
药物相互作用

其他药物对 ODOMZO 的影响

强效和中度 CYP3A 抑制剂

避免 ODOMZO 与强 CYP3A 抑制剂同时给药 。

避免 ODOMZO 与中度 CYP3A 抑制剂同时给药。如果必须使用中度 CYP3A 抑制剂，则中度 CYP3A 抑制剂给药时间少于 14 天，并密切监测不良反应，尤其是肌肉骨骼不良反应 。

强和中度 CYP3A 诱导剂

避免将 ODOMZO 与强和中度 CYP3A 诱导剂同时给药 。

用于特定人群

怀孕

风险总结

根据其作用机制和动物生殖研究的数据，ODOMZO 给药给孕妇时可对胎儿造成伤害 。没有关于孕妇使用 ODOMZO 的可用数据。在动物生殖研究中，在器官发生过程中以低于推荐人类剂量 200 mg 的剂量口服 sonidegib 导致兔子的胚胎毒性、胎毒性和致畸性（见数据）。观察到的致畸作用包括严重的中线缺损、手指缺失和其他不可逆的畸形。告知孕妇对胎儿的潜在风险。致电 1-800-406-7984 向 Sun Pharmaceutical Industries， Inc. 报告怀孕情况。

在美国普通人群中，估计重大出生缺陷的背景风险为 2-4%，临床认可的妊娠流产的背景风险为 15-20%。

具有生殖潜力的雌性和雄性

根据其作用机制和动物数据，ODOMZO 给药给孕妇时可对胎儿造成伤害 。

早早孕检测

在开始 ODOMZO 治疗之前，验证具有生殖潜力的女性的怀孕状态。

避孕

女性

建议具有生育潜力的女性在 ODOMZO 治疗期间和最后一次给药后至少 20 个月内使用有效的避孕措施。

男性

目前尚不清楚精液中是否存在 sonidegib。建议男性患者使用避孕套，即使在输精管结扎术后，以避免在 ODOMZO 治疗期间和最后一次给药后至少 8 个月内与怀孕伴侣和具有生育潜力的女性伴侣发生潜在的药物接触。

建议男性在 ODOMZO 治疗期间和最后一次给药后至少 8 个月内不要捐献精液。

不孕症

根据动物研究的结果，ODOMZO 可能会损害女性生育能力 。

儿科使用

ODOMZO 的安全性和有效性尚未在儿科患者中确定。

在一项临床试验中，暴露于 ODOMZO 的儿科患者中报道了骨骺疾病，包括骨骺的过早融合。在某些情况下，尽管停用了 Hh 通路抑制剂，但接受其他 Hh 通路抑制剂治疗的儿科患者仍经历了骨骺融合的进展。

幼年动物数据

在一项为期 5 周的幼年大鼠毒理学研究中，观察到 sonidegib 在 ≥10 mg/kg/天的剂量（大约是基于 AUC 的推荐人类剂量的 1.2 倍）下对骨骼、牙齿、生殖组织和神经的影响。骨发现包括骨生长板变薄/闭合、骨长度和骨宽减少以及骨质增生。牙齿检查结果包括牙齿缺失或断裂以及萎缩。睾丸、卵巢和子宫萎缩，前列腺和精囊部分发育，附睾炎症和无精症证明生殖组织毒性。还注意到神经退化。

老年使用

在 BOLT 中接受 ODOMZO 的 229 名患者（79 名患者每天接受 200 毫克，150 名患者每天接受 800 毫克）中，54% 的患者年龄在 65 岁及以上，而 28% 的患者年龄在 75 岁及以上。这些患者与年轻患者之间未观察到总体有效性差异。与年轻患者相比，≥65 岁患者严重不良反应、3 级和 4 级不良反应以及需要停药或停药的不良反应发生率更高;这并非归因于任何特定不良事件的增加。

临床药理学

作用机制

Sonidegib 是 Hh 通路的抑制剂。Sonidegib 结合并抑制 Smoothened，这是一种参与 Hh 信号转导的跨膜蛋白。

药效学

心脏电生理学

在每天一次的剂量为 800 毫克时，sonidegib 不会延长 QTc 间期。

药代动力学

Sonidegib 在曲线下面积 （AUC） 和最大浓度 （C麦克斯） 在 100 mg 至 400 mg 的剂量范围内，但在剂量大于 400 mg 时小于剂量成比例的增加。开始 ODOMZO 后约 4 个月达到稳态，估计稳态积累为 19 倍。每天一次 200 mg 的剂量后，估计的平均稳态 C麦克斯为 1030 ng/mL，AUC0-24 小时为 22 μg*h/mL，最低浓度 （C分钟） 为 890 ng/mL。

吸收

口服剂量的 ODOMZO 被吸收不到 10%。癌症患者在禁食条件下施用单次 ODOMZO 剂量（100 mg 至 3000 mg）后，中位达到峰值浓度时间 （T麦克斯） 为 2 至 4 小时。

食物的影响

高脂肪膳食（大约 1000 卡路里，其中 50% 的卡路里来自脂肪）增加了对 sonidegib 的暴露（几何平均 AUC英孚和 C麦克斯） 7.4 至 7.8 倍 。

分配

估计的表观稳态分布容积 （VSS/F） 为 9,166 L。Sonidegib 在体外与人血浆蛋白的结合率大于 97%，并且结合与浓度无关。体外研究表明，sonidegib 不是 P-糖蛋白、MRP2 或 BCRP 的底物。

消除

消除半衰期 （t1/2） 根据群体药代动力学 （PK） 模型估计的 sonidegib 约为 28 天。

新陈代谢

Sonidegib 主要由 CYP3A 代谢。主要循环化合物是 sonidegib 不变 （占循环放射性的 36%）。

排泄

Sonidegib 及其代谢物主要通过肝脏途径消除。在吸收的剂量中，大约 70% 在粪便中消除，30% 在尿液中消除。在尿液中未检测到未改变的 sonidegib。

特定人群

年龄、体重、肝功能损害 （Child-Pugh A、B 和 C）、轻度至中度肾功能损害 （肌酐清除率 30 至 89 mL/min） 和性别对 sonidegib 稳态暴露没有临床意义的影响。

种族或族裔群体

交叉研究比较表明，几何平均 AUC英孚与西方健康受试者（白人和黑人）相比，日本健康受试者在单次 200 毫克剂量的 ODOMZO 后高出 1.7 倍。

药物相互作用研究

CYP3A 抑制剂对 Sonidegib 的影响

强 CYP3A 抑制剂：几何平均值 sonidegib AUC0-10 天增加了 2.2 倍，C麦克斯与单独使用ODOMZO相比，当剂量为800mg的ODOMZO与酮康唑一起服用时，增加1.5倍。几何平均 sonidegib 稳态 AUC0-24 小时当与强 CYP3A 抑制剂联合给药 14 天时，每天一次服用 ODOMZO 200 mg 的癌症患者也会同样增加。

中度 CYP3A 抑制剂：几何平均 sonidegib 稳态 AUC0-24 小时当 ODOMZO 200 mg 每天一次与中度 CYP3A 抑制剂（红霉素）共同给药 14 天时，将增加 1.8 倍，当 ODOMZO 200 mg 每天一次与中度 CYP3A 抑制剂（红霉素）共同给药 4 个月时，将增加 2.8 倍。

CYP3A 诱导剂对 Sonidegib 的影响

强 CYP3A 诱导剂：几何平均值 sonidegib AUC0-10 天下降了 72%，C麦克斯与单独使用 ODOMZO 相比，当 800 mg 剂量的 ODOMZO 与利福平联合服用时，降低了 54% 。

中度 CYP3A 诱导剂：几何平均 sonidegib 稳态 AUC0-24 小时与中度 CYP3A 诱导剂 （依非韦伦） 联合给药 56 天，每天一次服用 ODOMZO 200 mg 的癌症患者将降低 14%，与中度 CYP3A 诱导剂 （依非韦伦） 联合给药 4 个月时，将降低 69% 。

Sonidegib 对细胞色素 P450 酶和转运蛋白的影响

体外研究表明，sonidegib 抑制 CYP2B6 和 CYP2C9，并且不会诱导 CYP1A2、CYP2B6 或 CYP3A 表达或活性。

体外研究表明，sonidegib 抑制 BCRP，但不抑制 P-糖蛋白、MRP2、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1 或 OCT2。

减酸剂对 Sonidegib 的影响

当 200 mg 剂量的 ODOMZO 与质子泵抑制剂埃索美拉唑共同给药时，未观察到对 sonidegib 暴露的临床意义影响。

临床研究

在局部晚期基底细胞癌 （laBCC） （n=194） 或转移性基底细胞癌 （mBCC） （n=36） （BOLT， NCT01327053） 患者中进行的一项单、多中心、双盲、多队列临床试验中评估了 ODOMZO 的安全性和有效性。患者被随机 （2：1） 接受口服 ODOMZO 800 mg 或 200 mg，每天一次，直至疾病进展或无法耐受毒性。随机分组按疾病分期 （局部晚期或转移性） 、 laBCC 疾病组织学 （侵袭性与非侵袭性） 和地理区域进行分层。laBCC 患者需要有放疗禁忌或不适当的病变（例如，Gorlin 综合征或由于肿瘤位置而限制）、放疗后复发、不可切除或手术切除会导致严重畸形的病变，或在既往手术切除后复发。

对于 laBCC 患者，肿瘤反应的评估基于综合评估，该评估整合了通过目标病灶的放射学评估（根据 RECIST 1.1）、数字临床摄影和组织病理学评估（通过钻取活检）获得的肿瘤测量值。使用的所有方式必须证明没有肿瘤才能实现完全缓解 （CR） 的综合评估。通过世界卫生组织 （WHO） 改编标准 [部分反应 （PR）：病灶垂直直径 （SPD） 的乘积总和减少 ≥50%，CR：所有病灶消失，疾病进展 （PD）：病灶的 SPD 增加 ≥25%）。对目标病灶进行多次穿刺活检以确认 CR，或者当反应评估因病灶溃疡、囊肿和/或瘢痕形成/纤维化的存在而混淆时。

共有 66 名随机接受 ODOMZO 每天 200 mg 的患者患有 laBCC。其中 3 名患者被诊断为 Gorlin 综合征。66 例 laBCC 患者的人口学特征为： 中位年龄为 67 岁（范围：25 至 92 岁;58% 为 ≥65 岁）;58% 为男性，89% 为白人，ECOG 体能状态为 0 （67%）。76% 的患者既往接受过 BCC 治疗;这包括手术 （73%） 、放疗 （18%） 和局部/光动力疗法 （21%）。这些患者中约有一半 （56%） 具有侵袭性组织学。

随机接受 ODOMZO 200 mg /d 的 laBCC 患者随访至少 30 个月，除非提前停药。ORR 为 56% （95% 置信区间： 43， 68），包括 3 例 （5%） 完全缓解和 34 例 （52%） 部分缓解。使用完全反应的替代定义进行预先指定的敏感性分析，定义为根据 MRI 和/或照片至少为 PR，并且在残留病灶活检中没有肿瘤证据，CR 率为 21%。中位缓解持续时间为 26.1 个月 （95% CI：10.1，未达到）。

共有 128 名随机接受 ODOMZO 800 mg /d 的患者患有 laBCC。其中 12 名患者被诊断为 Gorlin 综合征。没有证据表明 laBCC 患者随机接受 ODOMZO 800 mg/d 并随访至少 30 个月，除非提前停药。

贮藏

每个 ODOMZO 胶囊都是不透明的粉红色，胶囊主体上印有“SONIDEGIB 200MG”，瓶盖上用黑色墨水印有“NVR”。ODOMZO 胶囊的供应方式如下：

一瓶 30 粒胶囊 NDC 47335-303-83

储存在 25°C （77°F）;允许偏差至 15°C 至 30°C（59°F 至 86°F）