【药品名称】

通用名称：舒尼替尼，

商品名称：索坦（Sutent）

英文名称：Sunitinib，


【性状】

本品为胶囊剂,内容物为橙黄色至橙红色的颗粒或粉末。

【适应症】

1)不能手术的晚期肾细胞癌(RCC);

2)甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST);3)不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤(pNET)成年患者。

【用法用量】

本品治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg,每日一次，口服,服药4周,停药2周(4/2给药方案)。

对于胰腺神经内分泌瘤，本品推荐剂量为37.5mg,口服,每日一次,连续服药,无停药期。

与食物同服或不同服均可。

【不良反应】

最常见的不良反应包括：疲乏、食欲减退、恶心、腹泻、乏力、腹泻、腹痛、便秘、味觉改变、厌食、恶心、呕吐、黏膜炎/口腔炎、消化不良；高血压；皮疹、手足综合症、皮肤变色、出血。

【禁忌】

对本品或药物的非活性成份严重过敏者禁用。

【注意事项】

建议在有本品使用经验的医生指导下使用。

皮肤和组织

皮肤退色是在临床试验中报告的一种很常见的不良反应，可能因活性物质的颜色(黄色)造成。应告知患者,使用舒尼替尼治疗期间还可能出现头发或皮肤脱色。其他可能的皮肤影响包括皮肤干燥、变厚或开裂以及手堂和脚底板出现水泡或偶见皮疹。



肝毒性

本品可引起重度肝毒性，从而导致肝脏功能衰竭或死亡。已在临床研究中观察到肝脏衰竭的发生(发生率<1%)。肝脏衰竭的表现包括黄疸、氨基转移酶升高、和/或高胆红素血症伴随脑部疾病、凝血、和/或肾功能衰竭。

心血管事件

若出现充血性心力衰竭(CHF)的临床表现,则暂停使用本品。无充血性心力衰竭临床证据但射血分数>20%且<50%基线值或者低于正常下限(如果未获得基线射血分数)的患者也应中断本品治疗和/或减低剂量。

QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速本品可引起QT间期延长,且呈剂量依赖性。QT间期延长可能会导致室性心律失常的风险增加,包括尖端扭转型室性心动过速。接受本品治疗的患者中,观察到不到0.1%的患者出现尖端扭转型室性心动过速。

高血压

监测患者是否发生高血压,并根据需要进行标准的降压治疗。如果发生严重高血压,建议暂时停用本品,直至高血压得到控制。

出血事件和胃肠穿孔

上市后报告中,曾报告出血事件,包括胃肠道、呼吸系统、肿瘤、泌尿道和脑出血,部分为致死性。

胃肠道事件

恶心、腹泻、口腔炎、消化不良和呕吐是最常报告的治疗相关性胃肠道不良反应。针对需要治疗的胃肠道不良反应的支持性护理可包括止吐或止泻药。

胰腺炎

在舒尼替尼临床试验中,曾报告过胰腺炎。在接受舒尼替尼治疗的各种实体瘤患者中曾观察到血清脂肪酶和淀粉酶升高的情况。

甲状腺功能不全

建议进行基线甲状腺功能的实验室检查,甲状腺功能减退或亢进的患者在接受本品治疗之前应给予相应的标准治疗。

痫性发作

在舒尼替尼的临床研究中,具有脑转移放射学证据的患者出现了痛性发作。建议暂时停用舒尼替尼;在症状缓解后,可根据主治医生的判断继续治疗。

伤口愈合

接受舒尼替尼治疗的患者曾报告出现伤口愈合缓慢。建议正在进行重大外科手术的患者暂停给药以预防该现象发生。建议暂时停用舒尼替尼;在症状缓解后,可根据主治医生的判断继续治疗。

伤口愈合

接受舒尼替尼治疗的患者曾报告出现伤口愈合缓慢。建议正在进行重大外科手术的患者暂停给药以预防该现象发生。

下颌骨坏死(ONJ)

临床研究中罕见ONJ，上市后用药曾报告ONJ。大部分出现ONJ的患者均既往或伴随双膦酸盐静脉给药，这是已确认的可能引起ONJ的风险因素。因此无论合并或序贯给予舒尼替尼和双膦酸盐静脉给药,均需特别注意。

血栓微血管病

在舒尼替尼单药和联合贝伐珠单抗用药的临床试验和上市后经验中发生过血栓微血管病(TMA)，包括血栓性血小板减少性紫、溶血性尿毒综合征,有时甚至导致肾功能衰竭或致命性。出现TMA的患者应终止舒尼替尼治疗。停药后已观察到TMA病情逆转。

坏死性筋膜炎

曾报告罕见的包括会阴在内的坏死性筋膜炎病例,部分为致死性。出现坏死性筋膜炎的患者应终止舒尼替尼治疗,并立即接受适当的治疗。

蛋白尿

曾有蛋白尿和肾病综合征的报道。有些病例会导致肾功能衰竭和致命性。

低血糖症

舒尼替尼可引发低血糖症,而低血糖症可能导致意识丧失,或需要住院治疗。

胚胎-胎儿毒性

基于动物研究结果及其作用机制，妊娠女性使用本品时可对胎儿造成危害。

动脉瘤和动脉夹层

在有或没有高血压的患者中使用血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂可能会促进动脉瘤和/或动脉夹层的形成。

对驾驶和使用机器能力的影响

本品对驾驶或操作机械能力的影响较小.应告知患者在使用舒尼替尼治疗期间可能会头晕

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠

风险总结

基于动物生殖研究及其作用机制,孕妇接受舒尼替尼治疗可能会伤害胎儿。尚无妊娠女性使用本品报告药物相关风险的可用数据。

哺乳

没有关于舒尼替尼及其代谢物存在于人乳汁中的信息。妊娠女性使用本品可能对胎儿造成危害。

具有生殖能力的女性和男性

基于动物生殖研究及其作用机制,妊娠女性使用本品可能对胎儿造成危害

妊娠试验

对于具有生殖潜能的女性,应在开始本品治疗前进行妊娠试验。

避孕

女性

应告知具有生殖能力的女性在舒尼替尼治疗期间及最后一次给药后至少4周内采取有效的避孕措施。

男性

基于动物生殖研究结果,建议有生育能力女性伴侣的男性患者在接受本品治疗期间及最后一次给药后至少7周内采取有效避孕措施。

不育

根据动物研究相关发现,舒尼替尼治疗可损害男性和女性的生育能力.

【儿童用药】

本品用于儿童患者的安全性和有效性尚未明确。

【老年用药】

接受本品治疗的825例胃肠间质瘤(GIST)和转移性肾细胞癌(RCC)患者中有277例(34%)年龄在65岁或65岁以上。在胰腺神经内分泌瘤研究中，22例(27%)接受舒尼替尼治疗的患者为65岁及65岁以上。未发现年轻患者与老年患者在安全性或有效性方面存在差异。

【药物相互作用】

其他药物对本品的影响

CYP3A4强抑制剂:

与CYP3A4强抑制剂合用可能会增加舒尼替尼的血浆浓度。应选择对此类酶没有或抑制作用最小的合并用药。在与CYP3A4强抑制剂合用时,应考虑减少本品剂量。

CYP3A4强诱导剂:

与CYP3A4强诱导剂合用可能会降低舒尼替尼的血浆浓度。应选择对此类酶没有或诱导作用最小的合并用药。必须与CYP3A4 诱导剂合用时,应考虑增加本品剂量。

乳腺癌耐药相关蛋白(BCRP)抑制剂:

有关舒尼替尼与BCRP抑制剂相互作用的临床数据有限,无法排除舒尼替尼与其他BCRP抑制剂相互作用的可能性。

【药物过量】

处理本品药物过量的方法包括一般的支持性措施。无治疗本品过量的特效解毒剂。如果有临床指征时,应采用催吐或洗胃清除未吸收的药物。曾报告意外的药物过量事件,这些病例或者与舒尼替尼已知的不良反应相符,或者无不良反应。一例人为的药物过量由于摄取舒尼替尼1500mg试图自杀引起,但并无不良反应。非临床研究中在500mg/kg(3000mg/m?)/日，最少给药5天即观察到大鼠死亡。在此剂量水平,毒性反应征象包括肌肉协调障碍、摇头、活动减少、眼睛分泌物、竖毛和胃肠道不适。在更低剂量水平但更长治疗持续时间时也观察到死亡及相似的毒性反应征象。

【药理毒理】

 苹果酸舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶(RTK)的小分子其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。激酶(80多种激酶)抑制活性评价结果显示,舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFRα和PDGFRB)、血管内皮生长因子受体(VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3)、干细胞因子受体(KIT)、Fms样酪氨酸激酶-3(FLT3)、1型集落刺激因子受体(CSF-1R)和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体(RET)。生化和细胞试验结果显示舒尼替尼可抑制上述受体酪氨酸激酶的活性,并在细胞增殖试验中可见抑制作用。生化和细胞试验结果显示主要代谢物与舒尼替尼活性相似。

毒理研究遗传毒性舒尼替尼Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变和大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

雌性生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌性大鼠在交配前21天至交配后7天经口给予舒尼替尼(0.5、1.5、5 mg/kg/天)。5mg/kg/天剂量时(约为人体日推荐剂量(RDD)50mg/kg时系统暴露量(AUC)的5倍)可见胚胎死亡(着床前丢失)。<1.5mg/kg/天剂量时(约为RDD50mg/kg时AUC的1倍)未见对生育力的不良影响。此外,猴3个月经口重复给药毒性试验中(2、6、12mg/kg/天),雌性生殖系统可见不良影响。12mg/kg/天剂量时(约为RDD时AUC的5倍)可见雌性动物卵巢卵泡发育下降;>2mg/kg/天剂量时(约为RDD时AUC的0.4倍)可见子宫内膜萎缩。猴9个月重复给药毒性试验中(0.3、1.5和6mg/kg/天,连续给药28天,停药14天),6mg/kg/天剂量时(约为RDD时AUC的0.8倍),除对子宫、巢的不良影响外,还可见阴道萎缩。

致癌性

在rasH2转基因小鼠和SD大鼠中进行了致癌性试验，可见相似的阳性结果。

幼龄动物毒性

生长板开放的食蟹猴连续3个月或3个月以上给予舒尼替尼(给药3个月的剂量为2、6、12mg/kg/天;给药8个周期的剂量为0.3、1.5、6.0mg/kg/天),在暴露量大于RDD的0.4倍时可见骨骺发育不良。发育期大鼠连续3个月(1.5、5.0和15.0mg/kg)或5个周期(0.3、1.5和6.0mg/kg/天)给予舒尼替尼，>5mg/kg剂量时(约为RDD时AUC的10倍)，可见骨骼异常,包括股骨的骺软骨增厚,胫骨骨折增加。此外,大鼠在>5mg/kg剂量下可见龋齿。骨骺发育不良的发生率和严重程度与剂量相关,停药可恢复,但龋齿除外。猴连续3个月给药试验未获得无毒性效应剂量,但间歇给药8周期试验的无毒性效应剂量为1.5mg/kg/天。大鼠试验中骨骼的无毒性效应剂量为≤2mg/kg/天。



【药代动力学】

已在健康志愿者和实体瘤患者中评价了舒尼替尼和苹果酸舒尼替尼的药代动力学。

在25-100mg(获批建议剂量50mg每日一次的0.5至2倍)的剂量范围内,舒尼替尼血浆药时曲线下面积(AUC)及最大血浆浓度(Cmx)随剂量成正比增加。健康受试者和实体瘤患者(包括GIST和RCC患者)具有相似的药代动力学。在重复每日给药时或重复周期给药时，未发现舒尼替尼和主要活性代谢物的药代动力学有明显的变化。每日重复给药后,舒尼替尼蓄积3~4倍,而其主要代谢物蓄积7~10倍,在10~14天内舒尼替尼和主要活性代谢物达稳态浓度。第14天血浆舒尼替尼和主要活性代谢物的总浓度为63~101ng/ml.

吸收

在口服舒尼替尼后,至达到最大血浆浓度的时间(Tma)在6至12小时范围内。

食物的影响

健康受试者随高脂高卡路里餐(包含约150蛋白质卡路里以及500至600脂肪卡路里)使用单剂量本品50mg时,本品或其活性代谢物的暴露量没受到具有临床意义的影响。

分布

舒尼替尼的表观分布容积(Vd/F)是2230L。在体外试验中,舒尼替尼及其主要活性代谢物与人血浆蛋白的结合率分别为95%和90%,且在100至4000ng/mL的范围内,结合率无浓度依赖性。

清除

健康志愿者口服单剂量舒尼替尼后,舒尼替尼和主要活性代谢物的终末半衰期分别为约40至60小时和80至110小时。

代谢

舒尼替尼主要由细胞色素P450酶CYP3A4代谢,产生的主要活性代谢物被CYP3A4进一步代谢。其主要活性代谢物占总暴露量的23%至37%。在给予一个带放射性标记的剂量后,舒尼替尼及其活性代谢物是在血浆中发现的主要的药物相关化合物，占放射活性的91.5%。

排泄

在给予一个带放射性标记的剂量后,粪便中的回收率为61%,尿液中的回收率为16%。

舒尼替尼及其主要活性代谢物是在尿液和龚便早发玩要药物相关化合物,分别占放射活性的86.4%和73.8%。

特殊人群

没有观察到本品或其主要活性代谢物的药代动力学因以下因素而出现具有临床意义的差异:年龄(18至84岁)、体重(34至168kg)、肌酐清除率、种族(白人、黑人、亚洲人)、性别、美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分、轻度(Child-Pugh A级)或中度(Child-Pugh B级)肝损伤。

肝功能损害

与肝功能正常的患者相比,在轻度外分泌肝功能损害(Child-PughA级)或中度肝功能损害(Child-Pugh B级)的患者中,没有预测或观察到舒尼替尼或其活性代谢物的药代动力学出现具有临床意义的差异。

轻度(Child-Pugh A级)或中度(Child-Pugh B级)肝功能损害的患者接受舒尼替尼治疗无需调整初始剂量。未在重度(Child-Pugh C级)肝功能损害患者进行研究。

肾功能损害

与肾功能正常(CLcr>80mL/min)的患者相比,在患有轻度(CLcr50至80mL/min)、中度(CLcr30至<50mL/min)或重度(CLcr<30mL/min)肾损伤且没有在接受透析治疗的患者中,没有预测或观察到舒尼替尼或其活性代谢物的药代动力学出现具有临床意义的差异。

种族

PK研究RTKC-0511-009在新加坡进行,患者为14例亚裔(包括11例中国人)和13例西方人的健康男性志愿者。舒尼替尼单独或者联合酮康唑给药后,亚洲人平均的舒尼替尼和其主要代谢产物的暴露(Cmax、AUC.-las和AUC...)高于西方人,但是酮康唑对两组PK参数的影响程度相似,提示亚洲人和西方人代谢相似。药物暴露较高与体重有关,对体重标准化后的CL。数值进行比较的结果表明,在同一治疗期间,两个种族之间平均CL,。数值没有显著性差异(舒尼替尼单药治疗，P=0.091;联合酮康治疗P=0.353)。

【临床试验】

在对甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）受试者、晚期肾细胞癌（RCC）受试者及胰腺神经内分泌瘤（p-NET）受试者中已经进行了舒尼替尼的安全性和有效性研究。

欧美支持本品上市的胃肠间质瘤（GIST）关键临床研究疗效数据

胃肠道间质瘤 (GIST)

1、研究 A

研究A是一项舒尼替尼治疗甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）患者的随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III 期临床研究。研究目的是比较舒尼替尼+最佳支持治疗组与安慰剂+最佳支持治疗组的疾病进展时间（TTP）。其他目的包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）。

2、研究B

研究B是一项在伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）患者中进行的开放性、多中心、单组的剂量递增研究。在确定了II 期推荐给药方案（4/2 给药方案，50 mg ，每日一次）后，该研究中55 例患者按4/2 方案， 50mg/日剂量接受本品治疗，其中5例患者获得部分缓解[部分缓解率为9.1%，95% 置信区间(3.0， 20.0)]。

3、欧美支持本品上市的肾细胞癌（RCC）关键临床研究疗效数据：

1）既往未经治疗的晚期肾细胞癌（RCC）

一项国际多中心、随机临床研究比较了单药舒尼替尼和IFN-α对既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者的疗效和安全性。主要研究目的是比较舒尼替尼组和IFN-α组治疗患者的无进展生存期（PFS）。其他研究终点包括客观缓解率（ORR），总生存期（OS）和安全性。750 例患者按照1：1 比例随机接受舒尼替尼 50mg，每日一次，4/2方案治疗，或者是IFN-α，皮下注射 9MIU 每周三次的治疗，直到疾病进展或其他原因退出研究。

2）细胞因子治疗失败的晚期肾细胞癌（RCC）

在细胞因子治疗失败的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者中进行了舒尼替尼单药治疗的两项单组、多中心的临床研究。进入研究的患者均为细胞因子作为基础治疗失败的患者。

研究1中对细胞因子治疗失败的定义是在一种细胞因子治疗方案治疗中或治疗完成后9个月内（干扰素-α、白介素-2或干扰素-α+白介素-2 ；干扰素-α单药治疗的患者至少治疗28天），依据RECIST或WHO标准，有疾病进展的影像学证据。

【贮藏】

25°C保存,允许波动范围为15-30°C

1)不能手术的晚期肾细胞癌(RCC);

2)甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST);3)不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤(pNET)成年患者。

最常见的不良反应包括：疲乏、食欲减退、恶心、腹泻、乏力、腹泻、腹痛、便秘、味觉改变、厌食、恶心、呕吐、黏膜炎/口腔炎、消化不良；高血压；皮疹、手足综合症、皮肤变色、出血。

本品治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg,每日一次，口服,服药4周,停药2周(4/2给药方案)。

对于胰腺神经内分泌瘤，本品推荐剂量为37.5mg,口服,每日一次,连续服药,无停药期。

与食物同服或不同服均可。

建议在有本品使用经验的医生指导下使用。

皮肤和组织

皮肤退色是在临床试验中报告的一种很常见的不良反应，可能因活性物质的颜色(黄色)造成。应告知患者,使用舒尼替尼治疗期间还可能出现头发或皮肤脱色。其他可能的皮肤影响包括皮肤干燥、变厚或开裂以及手堂和脚底板出现水泡或偶见皮疹。



肝毒性

本品可引起重度肝毒性，从而导致肝脏功能衰竭或死亡。已在临床研究中观察到肝脏衰竭的发生(发生率<1%)。肝脏衰竭的表现包括黄疸、氨基转移酶升高、和/或高胆红素血症伴随脑部疾病、凝血、和/或肾功能衰竭。

心血管事件

若出现充血性心力衰竭(CHF)的临床表现,则暂停使用本品。无充血性心力衰竭临床证据但射血分数>20%且<50%基线值或者低于正常下限(如果未获得基线射血分数)的患者也应中断本品治疗和/或减低剂量。

QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速本品可引起QT间期延长,且呈剂量依赖性。QT间期延长可能会导致室性心律失常的风险增加,包括尖端扭转型室性心动过速。接受本品治疗的患者中,观察到不到0.1%的患者出现尖端扭转型室性心动过速。

高血压

监测患者是否发生高血压,并根据需要进行标准的降压治疗。如果发生严重高血压,建议暂时停用本品,直至高血压得到控制。

出血事件和胃肠穿孔

上市后报告中,曾报告出血事件,包括胃肠道、呼吸系统、肿瘤、泌尿道和脑出血,部分为致死性。

胃肠道事件

恶心、腹泻、口腔炎、消化不良和呕吐是最常报告的治疗相关性胃肠道不良反应。针对需要治疗的胃肠道不良反应的支持性护理可包括止吐或止泻药。

胰腺炎

在舒尼替尼临床试验中,曾报告过胰腺炎。在接受舒尼替尼治疗的各种实体瘤患者中曾观察到血清脂肪酶和淀粉酶升高的情况。

甲状腺功能不全

建议进行基线甲状腺功能的实验室检查,甲状腺功能减退或亢进的患者在接受本品治疗之前应给予相应的标准治疗。

痫性发作

在舒尼替尼的临床研究中,具有脑转移放射学证据的患者出现了痛性发作。建议暂时停用舒尼替尼;在症状缓解后,可根据主治医生的判断继续治疗。

伤口愈合

接受舒尼替尼治疗的患者曾报告出现伤口愈合缓慢。建议正在进行重大外科手术的患者暂停给药以预防该现象发生。建议暂时停用舒尼替尼;在症状缓解后,可根据主治医生的判断继续治疗。

伤口愈合

接受舒尼替尼治疗的患者曾报告出现伤口愈合缓慢。建议正在进行重大外科手术的患者暂停给药以预防该现象发生。

下颌骨坏死(ONJ)

临床研究中罕见ONJ，上市后用药曾报告ONJ。大部分出现ONJ的患者均既往或伴随双膦酸盐静脉给药，这是已确认的可能引起ONJ的风险因素。因此无论合并或序贯给予舒尼替尼和双膦酸盐静脉给药,均需特别注意。

血栓微血管病

在舒尼替尼单药和联合贝伐珠单抗用药的临床试验和上市后经验中发生过血栓微血管病(TMA)，包括血栓性血小板减少性紫、溶血性尿毒综合征,有时甚至导致肾功能衰竭或致命性。出现TMA的患者应终止舒尼替尼治疗。停药后已观察到TMA病情逆转。

坏死性筋膜炎

曾报告罕见的包括会阴在内的坏死性筋膜炎病例,部分为致死性。出现坏死性筋膜炎的患者应终止舒尼替尼治疗,并立即接受适当的治疗。

蛋白尿

曾有蛋白尿和肾病综合征的报道。有些病例会导致肾功能衰竭和致命性。

低血糖症

舒尼替尼可引发低血糖症,而低血糖症可能导致意识丧失,或需要住院治疗。

胚胎-胎儿毒性

基于动物研究结果及其作用机制，妊娠女性使用本品时可对胎儿造成危害。

动脉瘤和动脉夹层

在有或没有高血压的患者中使用血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂可能会促进动脉瘤和/或动脉夹层的形成。

对驾驶和使用机器能力的影响

本品对驾驶或操作机械能力的影响较小.应告知患者在使用舒尼替尼治疗期间可能会头晕