德拉马尼（德尔蒂巴）中文说明书
[成份]

本品主要成份为德拉马尼。

[性状]

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色至淡黄色。

[适应症]

在因耐药或耐受性原因而无法组成有效治疗方案的指征下，本品可作为联合部分，用于成人耐多药肺结核(MDR-TB)患者的治疗。

应该参考合理使用抗菌药物的官方指南。

[规格]

50 mg

[用法用量]

应该由在耐多药结核分枝杆菌控制方面有经验的医师负责启动德拉马尼治疗并进行监测。德拉马尼只能作为耐多药肺结核(MDR-TB)联合治疗方案的一部分。根据WHO指南，在24周的德拉马尼治疗阶段结束后应该继续接受联合治疗方案的治疗。建议通过直接观察治疗(DOT)给予德拉马尼。

剂量

成人:

推荐剂量为一次100mg，一日两次，连续服用24周。老年患者(> 65岁):

尚无老年人群用药数据。

肾功能损伤患者:

对于轻度和中度肾功能损伤的患者，无需调整剂量。尚无德拉马尼在重度肾功能损伤患者中的应用数据，因此不建议在该人群使用德拉马尼。

肝功能损伤:

对于轻度肝功能损伤的患者，无需调整剂量。不建议中度至重度肝功能损伤患者使用拉马尼.儿科人群:

德拉马尼在儿童和18岁以下青少年中的安全性和有效性尚不明确。尚无可参考数据。

服药方法

餐后口服。

[不良反应]

安全性概况总结

接受德拉马尼+最佳背景治疗方案(OBR)治疗的患者中，发生率最高的不良反应(发生率>10%)包括恶心(32.9%)、呕吐(29.9%)、头痛(27.6%)、失眠(27.3%)、头晕(22.4%)、耳鸣(16.5%)、低钾血症(16.2%)，胃炎(15.0%)、食欲减退(13.1%)及乏力(11.3%)。

不良反应描述

ECG QT 间期延长:

2期和3期临床试验中服用德拉马尼片每日总剂量200mg的患者，经安慰剂校正后QTcF与基线相比,平均增加幅度分别为4.7-7.6 ms(1个月)和5.3-12.1ms(2个月).QTcF间期>500ms发生率的范围，在服用德拉马尼片每日总剂量200mg的患者中为0.6%(1/161)-2.1%(7/341),在服用安慰剂+OBR的患者中为0%(0/160)-1.2%(2/170),然而与基线相比OTcF 变化幅度>60 ms的发生率范围，在德拉马尼片每日总剂量200mg给药组的患者中为3.1%(5/161)-10.3%(35/341),在安慰剂给药组的患者中为0%(0/160)-7.1%(12/170)。

心悸:

服用德拉马尼 100 mg+OBR每日两次的患者，心悸的发生率为8.1%(发生率分类为常见)，相比之下服用安慰剂+OBR每日两次的患者为6.3%。

[禁忌]

1. 对本品活性成份或任何辅料有过敏史的患者禁用。

2. 血清白蛋白<2.8 g/dL的患者禁用。

3. 正在服用 CYP3A4强诱导剂类药品(如卡马西平)的患者禁用。

4. 孕妇或可能妊娠的妇女禁用。

[注意事项]

1. 没有连续服药24周以上的治疗相关数据。

2. 没有治疗以下疾病的临床数据:

肺外结核病(例如中枢神经系统、骨骼):

-结核分枝杆菌复合菌群以外的分枝杆菌导致的感染; -结核分枝杆菌潜伏感染。

3. 没有关于德拉马尼联合治疗药物易感性结核分枝杆菌的临床数据。

4. 德拉马尼耐药

根据 WHO 建议，德拉马尼必须在MDR-TB的联合治疗方案中使用，以防止产生耐药性。治疗期间已经出现德拉马尼耐药。当与少数几种具有预期活性的药物和/或当附加药物不属于最有效的抗结核分枝杆菌药物同时使用时，德拉马尼的选择性耐药风险似乎会增加。

5. QT 间期延长

在接受德拉马尼治疗的患者中观察到了QT 间期延长。

特殊注意事项

心脏危险因素，

对有以下风险因素的患者不得启动德拉马尼治疗，除非经权衡潜在获益大于潜在风险。此类患者在整个德拉马尼治疗期间应该接受高频率的心电图监测。

1) 已知先天性 QT 间期延长或患任何可延长QT间期的疾病或QTc>500 ms:

2) 症状性心律失常病史或患有临床相关性心动过缓:

3) 任何可诱发心律失常的心脏疾病，例如严重高血压、左心室肥大(包括肥厚型心肌病)或充

血性心力衰竭伴随左心室射血分数下降;

4) 电解质紊乱,尤其是低钾血症、低钙血症或低镁血症;

5. 正在服用已知可延长QTc间期的药物。此类药物包括(但不限于):

① 抗心律失常药物，例如胺碘酮、丙吡胺、多非利特、伊布利特、普鲁卡因胺、奎尼丁、氢化奎尼丁、索他洛尔等:

② 抗精神病药，如吩噻嗪、吲哚、舒托必利、氯丙嗪、氟哌啶醇、美索达、匹莫齐特或硫利达嗪,以及抗抑郁药:③某些抗生素,包括:大环内酯类,如红霉素、克拉霉素等:莫西沙星、司帕沙星、三唑类抗真菌药: -喷他脒:沙奎那韦

某些非镇静性抗组胺药，例如特非那定、阿司咪唑、咪唑斯汀等。

6)西沙必利、氟哌利多、多潘立酮、苄普地尔、二苯马尼、普罗布考、左美沙醇、美沙酮、长

春碱类、三氧化二砷。

低白蛋白血症

在一项临床研究中，接受德拉马尼治疗的患者中低白蛋白血症的存在可增加QTc间期延长的风险,白蛋白<2.8g/dL的患者禁止使用德拉马尼。开始接受德拉马尼治疗时血清白蛋白<3.4 g/dL的患者，或在治疗期间血清白蛋白下降至该范围的患者，在整个德拉马尼治疗期间应该接受高频率的心电图监测。

与CYP3A4强抑制剂联合使用

德拉马尼与CYP3A4强抑制剂(洛匹那韦/利托那韦)联合使用导致代谢产物DM-6705的暴露量增加30%，而该代谢产物暴露量的增加会导致QTc间期延长。因此，如果认为必须要将德拉马尼与任何CYP3A4强抑制剂联合使用，则建议在整个德拉马尼治疗期间对患者进行高频率的心电图监测。

德拉马尼与喹诺酮类联合使用

所有QTcF延长超过60ms的发生都与氟喹诺酮合并用药有关。因此，如果为了组成适当的 MDR-TB治疗方案而不可避免地需要联合使用这两类药物，则建议在整个德拉马尼治疗期间对患者进行高频率的心电图监测。

6. 肝功能异常

对于中度至重度肝功能异常患者，不建议使用本品、生物转化和消除。

7. 辅料

本品中含有乳糖,患有以下疾病的患者不能服用本品;罕见的遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏以及葡萄糖半乳糖吸收不良。

8. 对驾驶和机械使用的影响

尚未研究对驾驶和机械使用能力的影响。然面，如果患者出现任何可能会影响驾驶或机械使用能力的不良反应(例如头痛和震额很常见)，则建议患者在治疗期间不要驾驶或操作机械，

[孕妇及哺乳期妇女用药]

妊娠

德拉马尼在妊娠女性中的应用数据极其有限。动物研究显示德拉马尼具有生殖毒性，不建议妊娠女性或育龄期女性使用德拉马尼，除非采取可靠的孕措施。

哺乳

尚不明确德拉马尼或其代谢产物是否会在人类乳汁中分布，动物试验中的已有药代动力学数据表明德拉马尼和/或其代谢产物可在乳汁中分布，由于不能排除对母乳喂养婴幼儿的潜在风险，因此不建议在德拉马尼治疗期间进行母乳喂养。

生育能力

德拉马尼对雄性和雌性动物的生育能力无影响。无德拉马尼对人类生育能力影响方面的临床数据。

[儿童用药]

低出生体重儿、新生儿、婴儿、幼儿或儿童用药的安全性尚未确认,没有18岁以下患者的用药经验。

[老年用药]

一般情况下，老年人的生理功能下降，应观察患者状态，慎重用药。

[药物相互作用]
P450 3A4诱导剂

以健康受试者为对象的临床药物相互作用研究表明德拉马尼暴露量下降，在细胞色素P450(CYP)3A4强抑制剂(利福平300mg、每日一次)与德拉马尼(200mg、每日一次)合并用药15天后下降幅度达到45%。当德拉马尼(每日两次、每次100mg)与弱诱导剂依法韦仑以健康受试者为对象的临床药物相互作用研究中，采用了以下给药方法:单独给予德拉马尼(每次100mg、每日两次)以及与替诺福韦(每次300、每日一次)或洛匹那韦/利托那韦(每次 400/100 mg、每日一次)联合使用14天，与依法韦仑联合使用10天(每次600mg、每日一次)与抗 HIV药物替诺福韦和依法韦仑联合使用时，德拉马尼暴露量保持不变(<25%的差异),但与含有洛匹那韦/利托那韦的抗HIV药物联合使用时，德拉马尼暴露量轻微增加。

本品对其他药品的影响

体外研究表明德拉马尼对CYP450同工酶无抑制作用。

体外研究表明大约在稳态Cmax5~20倍的浓度范围内，德拉马尼和代谢产物对转运体MDRI(pgp)、BCRP、OATP1、OATP3、OCT1、OCT2、OATPIB1、OATPIB3和BSEP无任何作用。然而，由于肠道内的浓度可能远远高于上述Cmax的数倍，因此德拉马尼可能会对这些转运体产生作用。

抗结核病药品

合并抗TB药物(利福平[R]异烟肼[H]/ 吡嗪酰胺[Z])的暴露量不受影响。与德拉马尼联合用药显著增加了乙胺丁醇的稳态血浆浓度，增加幅度大约达25%，临床相关性未知。

抗HIV药品

德拉马尼与抗HIV药物替诺福韦、洛匹那韦/利托那韦和依法韦仑联合使用不影响这些药品的暴露量。可能会延长0Tc的药物

已经服用可导致 QT 间期延长相关药物的患者应慎用德拉马尼。尚未研究莫西沙星和德拉马尼在MDR-TB患者中的联合用药。不建议接受德拉马尼治疗的患者使用莫西沙星。

[临床数据]

临床研究数据

在两项治疗耐多药结核病(MDRTB)的双盲、安慰剂对照试验中对德拉马尼进行了评价。基于修改后的意向治疗人群进行SCC(痰培养转阴)分析，该人群包括基线培养阳性且分离株同时对异烟肼和利福平耐药的患者，即耐多药结核病患者。

德拉马尼+OBR组中两项分析均显示，SCC的中位时间缩短了13天(LOCF分析p=0.0281,“bookending”分析 p=0.0052).在基线时观察到德拉马尼耐药(定义为最小抑菌浓度MIC≥0.2μg/ml)的患者人数,试验204中 316患者中发现2例，试验213中511名患者中发现2例(827例患者中一共发现4例[0.48%])。在试验 213中，341名随机接受德拉马尼治疗6个月的患者中，有4人(1.2%)出现德拉马尼耐药。这4名患者除了服用德拉马尼外，只服用了另外两种药物。

[药代动力学]
吸收

当与标准餐一起服用时，德拉马尼的口服生物利用度提高，大约是空腹条件下的拉马尼的血浆暴露增加低于剂量的增加比例。

分布

德拉马尼可高度结合所有血浆蛋白，总蛋白结合率≥99.5%。德拉马尼的表观分布容(Vz/F为2100L)。

生物转化

德拉马尼主要在血浆中由白蛋白代谢，CYP3A4介导的代谢程度较低。尚未阐明德的完整代谢特征，如果发现有效的未知代谢产物，有可能会与其他合并用药发生药物相互已经发现的代谢产物未表现出抗分枝杆菌活性，但某些代谢产物会导致QTc 间期延长，主 DM-6705。已发现的代谢产物的浓度在6-10周后逐渐增加至稳态。

消除

德拉马尼从血浆中的消除t为30~38小时。德拉马尼不经尿液排泄。

特殊人群

儿科人群:

尚未在儿科人群中进行研究。

肾功能异常患者:

从尿液中回收的德拉马尼不足口服剂量的5%。轻度肾功能异常(50ml/min
肝功能异常患者:

轻度肝功能异常患者无需剂量调整。不建议在中度至重度肝可能损害患者中使用德拉马尼。

老年患者(≥65岁):

临床试验中未入组≥65岁的患者。

[贮藏]

遮光、密闭，不超过30℃保存。

[包装]

双铝PTP 包装。每盒60片。

[有效期]

51 个月

[适应症]

在因耐药或耐受性原因而无法组成有效治疗方案的指征下，本品可作为联合部分，用于成人耐多药肺结核(MDR-TB)患者的治疗。

应该参考合理使用抗菌药物的官方指南。

[不良反应]

安全性概况总结

接受德拉马尼+最佳背景治疗方案(OBR)治疗的患者中，发生率最高的不良反应(发生率>10%)包括恶心(32.9%)、呕吐(29.9%)、头痛(27.6%)、失眠(27.3%)、头晕(22.4%)、耳鸣(16.5%)、低钾血症(16.2%)，胃炎(15.0%)、食欲减退(13.1%)及乏力(11.3%)。

不良反应描述

ECG QT 间期延长:

2期和3期临床试验中服用德拉马尼片每日总剂量200mg的患者，经安慰剂校正后QTcF与基线相比,平均增加幅度分别为4.7-7.6 ms(1个月)和5.3-12.1ms(2个月).QTcF间期>500ms发生率的范围，在服用德拉马尼片每日总剂量200mg的患者中为0.6%(1/161)-2.1%(7/341),在服用安慰剂+OBR的患者中为0%(0/160)-1.2%(2/170),然而与基线相比OTcF 变化幅度>60 ms的发生率范围，在德拉马尼片每日总剂量200mg给药组的患者中为3.1%(5/161)-10.3%(35/341),在安慰剂给药组的患者中为0%(0/160)-7.1%(12/170)。

心悸:

服用德拉马尼 100 mg+OBR每日两次的患者，心悸的发生率为8.1%(发生率分类为常见)，相比之下服用安慰剂+OBR每日两次的患者为6.3%。

[用法用量]

应该由在耐多药结核分枝杆菌控制方面有经验的医师负责启动德拉马尼治疗并进行监测。德拉马尼只能作为耐多药肺结核(MDR-TB)联合治疗方案的一部分。根据WHO指南，在24周的德拉马尼治疗阶段结束后应该继续接受联合治疗方案的治疗。建议通过直接观察治疗(DOT)给予德拉马尼。

[注意事项]

1. 没有连续服药24周以上的治疗相关数据。

2. 没有治疗以下疾病的临床数据:

肺外结核病(例如中枢神经系统、骨骼):

-结核分枝杆菌复合菌群以外的分枝杆菌导致的感染; -结核分枝杆菌潜伏感染。

3. 没有关于德拉马尼联合治疗药物易感性结核分枝杆菌的临床数据。

4. 德拉马尼耐药

根据 WHO 建议，德拉马尼必须在MDR-TB的联合治疗方案中使用，以防止产生耐药性。治疗期间已经出现德拉马尼耐药。当与少数几种具有预期活性的药物和/或当附加药物不属于最有效的抗结核分枝杆菌药物同时使用时，德拉马尼的选择性耐药风险似乎会增加。

5. QT 间期延长

在接受德拉马尼治疗的患者中观察到了QT 间期延长。

特殊注意事项

心脏危险因素，

对有以下风险因素的患者不得启动德拉马尼治疗，除非经权衡潜在获益大于潜在风险。此类患者在整个德拉马尼治疗期间应该接受高频率的心电图监测。

1) 已知先天性 QT 间期延长或患任何可延长QT间期的疾病或QTc>500 ms:

2) 症状性心律失常病史或患有临床相关性心动过缓:

3) 任何可诱发心律失常的心脏疾病，例如严重高血压、左心室肥大(包括肥厚型心肌病)或充

血性心力衰竭伴随左心室射血分数下降;

4) 电解质紊乱,尤其是低钾血症、低钙血症或低镁血症;

5. 正在服用已知可延长QTc间期的药物。此类药物包括(但不限于):

① 抗心律失常药物，例如胺碘酮、丙吡胺、多非利特、伊布利特、普鲁卡因胺、奎尼丁、氢化奎尼丁、索他洛尔等:

② 抗精神病药，如吩噻嗪、吲哚、舒托必利、氯丙嗪、氟哌啶醇、美索达、匹莫齐特或硫利达嗪,以及抗抑郁药:③某些抗生素,包括:大环内酯类,如红霉素、克拉霉素等:莫西沙星、司帕沙星、三唑类抗真菌药: -喷他脒:沙奎那韦

某些非镇静性抗组胺药，例如特非那定、阿司咪唑、咪唑斯汀等。

6)西沙必利、氟哌利多、多潘立酮、苄普地尔、二苯马尼、普罗布考、左美沙醇、美沙酮、长

春碱类、三氧化二砷。

低白蛋白血症

在一项临床研究中，接受德拉马尼治疗的患者中低白蛋白血症的存在可增加QTc间期延长的风险,白蛋白<2.8g/dL的患者禁止使用德拉马尼。开始接受德拉马尼治疗时血清白蛋白<3.4 g/dL的患者，或在治疗期间血清白蛋白下降至该范围的患者，在整个德拉马尼治疗期间应该接受高频率的心电图监测。

与CYP3A4强抑制剂联合使用

德拉马尼与CYP3A4强抑制剂(洛匹那韦/利托那韦)联合使用导致代谢产物DM-6705的暴露量增加30%，而该代谢产物暴露量的增加会导致QTc间期延长。因此，如果认为必须要将德拉马尼与任何CYP3A4强抑制剂联合使用，则建议在整个德拉马尼治疗期间对患者进行高频率的心电图监测。

德拉马尼与喹诺酮类联合使用

所有QTcF延长超过60ms的发生都与氟喹诺酮合并用药有关。因此，如果为了组成适当的 MDR-TB治疗方案而不可避免地需要联合使用这两类药物，则建议在整个德拉马尼治疗期间对患者进行高频率的心电图监测。

6. 肝功能异常

对于中度至重度肝功能异常患者，不建议使用本品、生物转化和消除。

7. 辅料

本品中含有乳糖,患有以下疾病的患者不能服用本品;罕见的遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏以及葡萄糖半乳糖吸收不良。

8. 对驾驶和机械使用的影响

尚未研究对驾驶和机械使用能力的影响。然面，如果患者出现任何可能会影响驾驶或机械使用能力的不良反应(例如头痛和震额很常见)，则建议患者在治疗期间不要驾驶或操作机械，