贝达喹啉使用说明书
【成份】

主要成份：富马酸贝达喹啉

【性状】

本品为白色至类白色片。

【适应症】

本品是一种二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物，作为联合治疗的一部分，适用于治疗成 人和青少年（12岁至＜18岁且体重≥30 kg）耐多药肺结核（MDR-TB）。只有当不能提供其他有效的治疗方案时，方可使用本品。

【规格】

100 mg（以 C32H31BrN2O2计）

【用法用量】

重要用药说明

• 本品应在直接面视督导下治疗（DOT）。

• 本品仅在与其他抗分枝杆菌药物联合治疗时使用。本品应该与至少3种对患者 MDR-TB分离菌株敏感的药物联合治疗。如果无法获得体外药敏结果，可将本品与至少 4 种可能对患者MDR-TB分离菌株敏感的药物联合治疗。参见与本品联用药物的处方信息。

• 本品应与食物同服。

患者应避免饮酒、摄入含酒精的饮料，避免使用肝毒性药物或草药产品。 患者在开始应用本品治疗前应告知医师正在服用的其他药物和其他医疗状况。

• 注重整个用药过程中的依从性。

成人和青少年（12岁至＜18岁且体重≥30 kg）的推荐剂量

成人（≥18岁）推荐剂量是400mg口服，每日1次

青少年（12岁至＜18岁且体重≥30 kg  用药2周；然后200mg，每周3次，用药 （每次服药至少间隔48小时）22周（治 疗的总持续时间是24周）。

本品治疗的总持续时间是24周。更长期治疗的数据非常有限。

本品应用水送下并整片吞服，并与食物同服。 如果在治疗的第1～2 周内漏服了一次本品，患者不必补足漏服的药物，而应继续 正常的给药方案（跳过并继续正常的给药方案）。从第3周起，如果漏服200mg剂量， 患者应尽快服用漏服的剂量，然后继续每周3次的用药方案。7天内本品的总剂量应不 超过推荐的每周剂量（两次用药之间至少间隔24小时）。

肝功能损害

本品用于轻度或中度肝损害患者时不需要进行 剂量调整。尚未在重度肝损害患者中对本品进行研究，因此在这些患者中仅当获益大于 风险时才可慎用。

肾功能损害

轻度或中度肾损害的患者用药时不需要进行剂量调整。 重度肾损害或肾病终末期需要血液透析或腹膜透析的患者应谨慎使用。重度肾损害或者需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病成人和青少年患者使用 本品时应监测不良反应。

【不良反应】

下面所述的严重不良反应

死亡率增加

QT间期延长

肝毒性

药物相互作用

成人临床研究经验

整个治疗期间22/230[9.6%]患者的丙氨酸氨基转氨酶或者天冬氨酸氨基转氨酶是正常值上限 的3倍或以上。

青少年临床研究经验

最常见的药物不良反应是关节痛（6/15[40%]）、恶心（2/15[13%]）和腹痛（2/15[13%]）。 在15 名青少年患者中，本品治疗期间未发生死亡。观察到的实验室检查异常与成人相似。

死亡率增加

本品治疗组第120周的死亡风险存在统计学显著 性差异[9/79（11.4%）与 2/81（2.5%）。无法解释两组间的死亡差异，未观察到该死亡与痰培养转阴、复发、其他抗 结核药物的敏感性、HIV状态或者疾病严重程度之间存在相关性。



【禁忌】

对本品和／或本品中任何成份过敏者禁用。



【注意事项】
1、贝达喹啉的耐药性

根据官方治疗指南建议（如WHO指南），贝达喹啉必须仅在适当的MDR-TB联合 治疗方案中使用，以降低出现贝达喹啉耐药性的风险。

2、死亡率升高

在24周本品用药期间，发生 了1例死亡。无法解释两组间死亡差异。

3、QT间期延长

本品可延长QT间期。本品尚未在患有室性心律失常或者近期发生心肌梗死的患者进行研究。

患者接受本品治疗时，下列情况可增加QT间期延长的风险： Ÿ

与其他延长QT 间期的药物同服，包括氟喹诺酮类和大环内酯类抗菌药物以及 抗分枝杆菌药物氯法齐明等。 Ÿ

尖端扭转型室性心动过速病史 Ÿ

先天性长QT综合征病史 Ÿ

甲状腺功能减退或其病史 Ÿ

缓慢性心律失常或其病史 Ÿ

失代偿性心力衰竭病史 Ÿ

血清钙、镁或钾水平低于正常值下限

患者出现下列情况时，应停用本品和所有其他延长QT间期的药物：

具有临床意义的室性心律失常

QTcF间期>500ms（经重复ECG证实）

若出现晕厥，应进行ECG检查以检测QT延长情况。

4、肝毒性

如果出现以下情况则停用本品。 Ÿ

转氨酶升高伴随总胆红素升高大于2倍正常值上限 Ÿ

转氨酶升高大于8倍正常值上限 Ÿ

转氨酶升高大于5倍正常值上限并持续存在2周以上

5、对驾驶和操作机械能力的影响

不良反应（例如头晕）可能影响驾驶或操作机械的能力，虽然未对本品的这一效应 进行过研究。应建议患者如果在服用本品期间发生头晕，不要驾驶或操作机械。

6、其他

请置于儿童不易拿到处。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠期妇女用药 妊娠B类。

没有在妊娠期妇女中进 行充分且严格对照的研究。因为动物生殖研究并非总能预测出人体反应，所以妊娠期间 该药物应该仅在明确需要时服用。

哺乳期妇女用药

由于母乳喂养的婴儿可 能出现严重不良反应，建议在接受斯耐瑞治疗期间以及在斯耐瑞末次给药后的 27.5 个 月（5个半衰期）内，不要进行母乳喂养，除非无法获得婴儿配方奶粉。

临床注意事项

如果婴儿经母乳暴露于贝达喹啉，应监测婴儿是否出现贝达喹啉相关不良反应的症 状或体征，如肝脏毒性。

【儿童用药】

本品在12 岁至＜14 岁青少年患者中的使用是基于成人和 14 岁至＜18 岁青少年患者的研究信息 （参见【不良反应】、【临床试验】）。 尚未确定本品在＜12岁和/或体重＜30kg的儿科患者中的安全性和有效性。

【老年用药】 由于数据有限，不能排除65岁及以上患者使用本品的结果差异和特定风险

【药物相互作用】
1、CYP3A4诱导剂/抑制剂

CYP3A4 诱导剂/抑制剂贝达喹啉通过CYP3A4 进行代谢，因此在与CYP3A4 诱导剂联用期间，其全身暴露量及治疗作用可能减弱。因此，在本品治疗期间，应避免与强效CYP3A4诱导剂，例 如利福霉素类（利福平、利福喷汀和利福布汀）或中效CYP3A4诱导剂，例如依法韦仑进行联用。

2、其他抗菌药物

与本品联用期间不需要对异烟肼或吡嗪酰胺进行剂量调整。

3、抗逆转录病毒药物

洛匹那韦/利托那韦

尽管没有HIV和MDR-TB共感染患者联合使用洛匹那韦（400mg）/利托那韦（100mg） 和本品的临床数据，当与洛匹那韦/利托那韦联合给药时，慎用本品，并且仅在获益超过 风险时才可使用。

奈韦拉平

当与奈韦拉平联用时，不需要对贝达喹啉进行剂量调整。

依法韦仑

应避免贝达喹啉和依法韦仑或者其他中效CYP3A诱导剂同时使用。

4、延长QT间期的药物

如果贝达喹啉与其他延长QTc间期的药 物同时使用时要监测心电图，如果有严重的室性心律失常或者QTcF间期超过500ms的证据，立即停止使用本品。

【临床数据】

成人

在这项试验中，与安慰剂组相比，贝达喹啉治疗组在第24 周痰培养转阴时间减少且痰培养转阴率增加。贝达喹啉治疗组的 痰培养转阴中位时间为83天，安慰剂组为125天。24周贝达喹啉治疗组转化率在78%远大于安慰组58%

在第120周转化率在61%远大于安慰组的44%。

青少年（12岁至＜18岁）

该研究未入组12至＜14岁的患者。 本品的给药方案为：前2周400 mg每日1次，之后22周200 mg每周3次。 在基线培养阳性的肺MDR-TB患者亚组中，贝达喹啉治疗的第24周培养转阴率为 75.0%（6/8）。

【药代动力学】
1、概述

贝达喹啉是一种二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物。贝达喹啉主要发生氧化代谢，生成 N-单去甲基代谢物（M2）。与母体化合物相比，M2的人体平均暴露量（23%～31%） 和抗分支杆菌活性均较低（低4～6倍），因此认为M2对临床疗效无显著作用。然而， M2血浆浓度似乎与QT间期延长有关

吸收

在口服用药之后，一般在给药后大约5小时贝达喹啉达到血浆峰浓度（Cmax）。在 研究的最高剂量范围内[700mg单次给药（负荷剂量的1.75倍）]，Cmax和药时曲线下面 积（AUC）的升高与剂量成正比。贝达喹啉与含大约22 g脂肪的标准餐（共558千卡） 同服时的相对生物利用度较空腹服药时增加大约2倍。因此，贝达喹啉应与食物同服 以提高其口服生物利用度。

分布

贝达喹啉的血浆蛋白结合率大于99.9%。在中央室的分布容积估计大约为164L。

代谢

CYP3A4 是体外条件下贝达喹啉代谢和生成N-单去甲基代谢物（M2）过程中涉及 的主要CYP同工酶，其中M2抗分枝杆菌效力减弱4～6倍。

消除

达到Cmax之后，贝达喹啉的浓度以三指数降低。贝达喹啉及N-单去甲基代谢物（M2） 的平均终末消除半衰期约为5.5个月。这一较长的终末消除相可能反映了外周组织对于 贝达喹啉和M2的缓慢释放。

排泄

基于临床前研究，贝达喹啉主要通过粪便排泄。在临床研究中，尿液中贝达喹啉原型药物的排泄量低于或等于用药剂量的0.001%，提示原型药物的肾脏清除率微乎其微。

2、特殊人群药代动力学

肝功能损害：尚未在重度肝损害患者中对本品进行研究。

肾功能损害：本品主要在肾功能正常的成人患者中进行了研究。原型贝达喹啉的肾 排泄量极少（≤0.001%）。

性别：在对接受本品治疗的MDR-TB成人患者进行的一项群体药代动力学分析中， 未观察到男性和女性的暴露量存在有临床意义的差异。

种族/种族划分：因为在临床试验中未观察到贝达喹啉暴露量与应答之间存在明显关系。此外， 不同种族之间完成24周贝达喹啉治疗期的患者其应答率相当。

HIV 合并感染：HIV-TB合并感染患者服用本品的临床数据有限

老年患者：在65岁及以上结核患者中应用本品的数据有限，未发现年龄影响贝达喹啉的药代动力学。

儿科患者：在14岁至＜18岁的MDR-TB青少年患者（38 kg-75 kg）中， 体重对贝达喹啉的药代动力学无影响。尚未评估本品在＜14岁或体重＜38 kg的儿童患者中的药代动力学。

【药物相互作用】

在体外，贝达喹啉不会显著抑制以下被检测的CYP450酶的活性：CYP1A2、CYP2A6、 CYP2C8/9/10、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4、CYP3A4/5 和 CYP4A，同时 也不会诱导CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19或者CYP3A4的活性。

酮康唑：健康成人受试者中多剂量贝达喹啉（400mg每日1次共14天）与多剂量 酮康唑（400mg 每日1次共4天）的联合给药可使贝达喹啉的AUC24h、Cmax和Cmin分 别增加22% [90% CI（12，32）]、9% [90% CI（-2，21）]和33% [90% CI（24，43）]。

利福平：在一项对健康成人受试者进行的贝达喹啉单剂量 300mg 和利福平多剂量 （600mg，每日1次共21天）药物相互作用研究中，贝达喹啉的AUC降低了52%[90% CI（-57，-46）]。

抗菌药物：未观察到联用贝达喹啉对乙胺丁醇、卡那霉素、吡嗪酰胺、氧氟沙星或环丝氨酸的药代动力学产生明显影响。

洛匹那韦/利托那韦：在一项400mg单剂量贝达喹啉与多剂量洛匹那韦（400mg）/ 利托那韦（100mg）每日2次共用药24天的健康成人受试者药物相互作用研究中，贝达 喹啉的AUC增加22%[90% CI（11，34）]，而平均Cmax未受明显影响。

奈韦拉平：HIV 感染成人患者中单剂量贝达喹啉400mg 与多剂量奈韦拉平200mg 每日2次共4周的联合给药未导致贝达喹啉暴露量发生临床相关性改变。

依法韦仑：尚未评估贝达喹啉稳 态给药后依法韦伦对贝达喹啉和M2的药代动力学影响。

【贮藏】

避光，密封，30℃以下保存。

【包装】

白色高密度聚乙烯（HDPE）瓶，带有聚丙烯（PP）儿童安全盖和感应密封衬垫， 188 片/瓶/盒；双铝泡罩包装，24片/盒。

【有效期】

36 个月

【适应症】

本品是一种二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物，作为联合治疗的一部分，适用于治疗成 人和青少年（12岁至＜18岁且体重≥30 kg）耐多药肺结核（MDR-TB）。只有当不能提供其他有效的治疗方案时，方可使用本品。

【不良反应】

下面所述的严重不良反应

死亡率增加

QT间期延长

肝毒性

药物相互作用

成人临床研究经验

整个治疗期间22/230[9.6%]患者的丙氨酸氨基转氨酶或者天冬氨酸氨基转氨酶是正常值上限 的3倍或以上。

青少年临床研究经验

最常见的药物不良反应是关节痛（6/15[40%]）、恶心（2/15[13%]）和腹痛（2/15[13%]）。 在15 名青少年患者中，本品治疗期间未发生死亡。观察到的实验室检查异常与成人相似。

死亡率增加

本品治疗组第120周的死亡风险存在统计学显著 性差异[9/79（11.4%）与 2/81（2.5%）。无法解释两组间的死亡差异，未观察到该死亡与痰培养转阴、复发、其他抗 结核药物的敏感性、HIV状态或者疾病严重程度之间存在相关性。

【用法用量】

重要用药说明

• 本品应在直接面视督导下治疗（DOT）。

• 本品仅在与其他抗分枝杆菌药物联合治疗时使用。本品应该与至少3种对患者 MDR-TB分离菌株敏感的药物联合治疗。如果无法获得体外药敏结果，可将本品与至少 4 种可能对患者MDR-TB分离菌株敏感的药物联合治疗。参见与本品联用药物的处方信息。

• 本品应与食物同服。

患者应避免饮酒、摄入含酒精的饮料，避免使用肝毒性药物或草药产品。 患者在开始应用本品治疗前应告知医师正在服用的其他药物和其他医疗状况。

• 注重整个用药过程中的依从性。

成人和青少年（12岁至＜18岁且体重≥30 kg）的推荐剂量

成人（≥18岁）推荐剂量是400mg口服，每日1次

青少年（12岁至＜18岁且体重≥30 kg  用药2周；然后200mg，每周3次，用药 （每次服药至少间隔48小时）22周（治 疗的总持续时间是24周）。

本品治疗的总持续时间是24周。更长期治疗的数据非常有限。

本品应用水送下并整片吞服，并与食物同服。 如果在治疗的第1～2 周内漏服了一次本品，患者不必补足漏服的药物，而应继续 正常的给药方案（跳过并继续正常的给药方案）。从第3周起，如果漏服200mg剂量， 患者应尽快服用漏服的剂量，然后继续每周3次的用药方案。7天内本品的总剂量应不 超过推荐的每周剂量（两次用药之间至少间隔24小时）。

肝功能损害

本品用于轻度或中度肝损害患者时不需要进行 剂量调整。尚未在重度肝损害患者中对本品进行研究，因此在这些患者中仅当获益大于 风险时才可慎用。

肾功能损害

轻度或中度肾损害的患者用药时不需要进行剂量调整。 重度肾损害或肾病终末期需要血液透析或腹膜透析的患者应谨慎使用。重度肾损害或者需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病成人和青少年患者使用 本品时应监测不良反应。

【注意事项】
1、贝达喹啉的耐药性

根据官方治疗指南建议（如WHO指南），贝达喹啉必须仅在适当的MDR-TB联合 治疗方案中使用，以降低出现贝达喹啉耐药性的风险。

2、死亡率升高

在24周本品用药期间，发生 了1例死亡。无法解释两组间死亡差异。

3、QT间期延长

本品可延长QT间期。本品尚未在患有室性心律失常或者近期发生心肌梗死的患者进行研究。

患者接受本品治疗时，下列情况可增加QT间期延长的风险： Ÿ

与其他延长QT 间期的药物同服，包括氟喹诺酮类和大环内酯类抗菌药物以及 抗分枝杆菌药物氯法齐明等。 Ÿ

尖端扭转型室性心动过速病史 Ÿ

先天性长QT综合征病史 Ÿ

甲状腺功能减退或其病史 Ÿ

缓慢性心律失常或其病史 Ÿ

失代偿性心力衰竭病史 Ÿ

血清钙、镁或钾水平低于正常值下限

患者出现下列情况时，应停用本品和所有其他延长QT间期的药物：

具有临床意义的室性心律失常

QTcF间期>500ms（经重复ECG证实）

若出现晕厥，应进行ECG检查以检测QT延长情况。

4、肝毒性

如果出现以下情况则停用本品。 Ÿ

转氨酶升高伴随总胆红素升高大于2倍正常值上限 Ÿ

转氨酶升高大于8倍正常值上限 Ÿ

转氨酶升高大于5倍正常值上限并持续存在2周以上

5、对驾驶和操作机械能力的影响

不良反应（例如头晕）可能影响驾驶或操作机械的能力，虽然未对本品的这一效应 进行过研究。应建议患者如果在服用本品期间发生头晕，不要驾驶或操作机械。

6、其他

请置于儿童不易拿到处。