肺癌是全球发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，小细胞肺癌（SCLC）属于神经内分泌癌（NEC），占所有新发肺癌患者的13%～15%，具有生长快、侵袭性高、转移早、预后差等特点，约80%～85%的患者首次确诊时处于广泛期阶段[1]。
SCLC的临床治疗长期面临“敏感但易耐药”的矛盾：初始治疗对依托泊苷联合铂类（EP/EC方案）化疗及同步放化疗高度敏感（广泛期患者初始缓解率约60%-70%），但多数患者在12-18个月内出现复发，二线治疗有效率骤降至15%-25%[2]。
这一困境的核心在于SCLC的高度异质性及复杂的肿瘤微环境——癌细胞通过上皮间质转化（EMT）、免疫检查点分子（如PD-L1）高表达及DLL3等抑制性配体过表达，构建免疫逃逸网络，同时其神经内分泌表型（表达NSE、proGRP等标志物）进一步限制了靶向治疗的选择。
近年来，随着肿瘤免疫治疗、抗体偶联药物（ADC）及双特异性抗体（T细胞结合器）等领域的突破，SCLC的治疗格局已从“依赖化疗”的单一模式转向“多维度精准协同”的新阶段，患者生存获益显著提升。
免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断PD-1/PD-L1信号通路解除T细胞免疫抑制，是小细胞肺癌治疗最具里程碑意义的突破。尽管早期二线治疗中，部分PD-(L)1抑制剂因未显示总生存期（OS）获益被撤回适应症，但其在广泛期SCLC一线治疗中的价值通过Ⅲ期临床试验得以验证。
部分PD-1/PD-L1单药及联合化疗用药不仅在广泛期小细胞肺癌治疗中效果显著，而且在局限期小细胞肺癌治疗中大放光彩，基于此，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南将“PD-(L)1抑制剂+EP/EC”列为广泛期SCLC的Ⅰ级推荐方案。
在局限期SCLC中，同步放化疗后序贯度伐利尤单抗巩固治疗的研究显示，在局限期小细胞肺癌患者中，度伐利尤单抗组的FPS显著延长7.4个月[3]。
目前，PD-(L)1抑制剂与PARP抑制剂（如奥拉帕利）、表观遗传调控剂（如HDAC抑制剂）的联合方案正在探索中，提示免疫联合策略可能进一步扩大获益人群。
ADC药物通过“单克隆抗体-细胞毒性药物”偶联结构，实现对抗癌靶点的精准识别与药物靶向递送，是小细胞肺癌后线治疗的核心突破。当前研究聚焦于DLL3、B7-H3、EGFR/HER3等高表达靶点，其中DLL3因在80%-90%的SCLC肿瘤细胞表面特异性高表达（正常组织几乎不表达），成为最具潜力的治疗靶点。
其升级版本塔拉妥单抗（Tarlatamab，靶向DLL3/CD3）作为双特异性抗体，通过“抗体-肿瘤细胞-CD3-T细胞”轴激活T细胞杀伤，Ⅱ期DELLIFT研究（n=107）显示，经治患者的ORR达40%，中位PFS 4.9个月，9个月生存率68%，尤其对铂类耐药患者（ORR 42%）疗效显著，2024年获FDA加速批准用于二线治疗[4]。
靶向B7-H3的ADC药物（DS-7300）则通过抗体介导的内吞作用将拓扑异构酶I抑制剂递送至肿瘤细胞。2025年ASCO大会公布的Ⅱ期数据（n=70）显示，其治疗复发/难治性SCLC的ORR达52%，中位PFS 5.8个月，中位OS 9.9个月，疗效优于传统二线化疗（拓扑替康ORR约15%），已成为后线治疗的潜力药物[5]。
双靶点ADC药物如BL-B01D1（靶向EGFR/HER3）通过“阻断增殖信号+递送毒性药物”双重机制发挥作用，为早期复发患者提供了更优选择。
抗体偶联核素（ARC）作为“靶向放疗”新形式，通过抗体将α/β粒子发射体（如²²⁵Ac、¹³¹I）递送至肿瘤细胞，实现精准局部放疗。靶向DLL3的ABD147及靶向GD2的GD2-SADA已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验，未来可能成为放疗不耐受或耐药患者的新选择。
当前小细胞肺癌的治疗已形成“一线免疫联合化疗→二线T细胞结合器→后线ADC/ARC”的多维度协同模式，各疗法通过互补机制覆盖不同治疗阶段：
一线治疗以PD-(L)1抑制剂联合EP/EC方案为核心，通过免疫激活清除微小残留病灶（MRD），延长无进展生存期；
二线治疗中，塔拉妥单抗等T细胞结合器通过直接激活T细胞杀伤，为耐药患者提供有效选择；
后线治疗则依赖ADC药物（如DS-7300、BL-B01D1）的精准递送能力，针对高表达靶点实现“高效低毒”的抗肿瘤效应；
传统化疗虽地位有所下降，但其与免疫治疗的“免疫原性细胞死亡”（ICD）效应协同，与ADC药物的“抗体介导递送”协同，仍是多模式治疗的重要基础。
小细胞肺癌治疗的突破性进展，本质上是“精准医学”与“多学科协作”理念的实践成果：从PD-(L)1抑制剂改写一线治疗格局，到ADC药物填补后线治疗空白，再到T细胞结合器激活T细胞杀伤，各疗法通过靶向不同生物学通路，形成了覆盖肿瘤发生、发展及微环境调控的全链条干预策略。
未来，随着生物标志物的标准化检测普及，治疗将更趋个体化；ADC药物的靶点拓展、双特异性抗体的结构优化、免疫联合方案的机制探索，有望推动SCLC从“不可治愈”向“慢性可控”甚至“临床治愈”迈进，为患者带来更优的生存结局。
参考文献：
[1] 中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会, 等. 小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(1): 65-75.
[2] Ma M, Wang M, Xu Y, Hu K, Liu H, Li L, Zhong W, Zhang L, Zhao J, Wang H. [Second-line chemotherapy and its survival analysis of 181 patients with extensive-stage small cell lung cancer in a single institute]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2013 Nov;16(11):572-8. Chinese. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2013.11.02. PMID: 24229622; PMCID: PMC6000619.
[3] Cheng Y, Spigel DR, Cho BC, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024;391(14):1321-1331. doi:10.1056/NEJMoa2405873.
[4] Ahn MJ, et al. Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023;389:2063-2075. DOI: 10.1056/NEJMoa2307980.
