来那度胺胶囊详细说明书

基本信息

通用名称：来那度胺胶囊

商品名称：瑞复美、Revlimid

英文名称：Lenalidomide

生产厂家：美国Celgene生物制药公司（赛尔基因）


成分

本品主要成份为来那度胺。



性状

来那度胺胶囊：硬胶囊，内容物为白色至类白色的粉末。



适应症

本品适用于与地塞米松合用，治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者。



规格

来那度胺胶囊：（1）5mg；（2）10mg；（3）15mg；（4）20mg (5)25mg



用法用量

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。



来那度胺胶囊：



必须在有多发性骨髓瘤治疗经验的医生监督下开始并提供治疗用药。若患者的中性粒细胞绝对计数（ANC）1.0×109/L，或患者的血小板计数50×109/L，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例50%，或患者的血小板计数3.0×109/L，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例50%，则不得开始本品的治疗。



1、推荐剂量：本品的推荐起始剂量为25mg。在每个重复28天周期里的第1-21天，每日口服本品25mg，直至疾病进展。地塞米松的推荐剂量为在每28天治疗周期的第1、8、15和22天口服40mg地塞米松。



（2）按照年龄确定地塞米松的起始剂量年龄≤75岁地塞米松：每28天周期第1、8、15和22天，口服40mg/日。年龄＞75岁地塞米松：每28天周期第1、8、15和22天，口服20mg/日。



本品应于每天大致相同的时间服用。不应打开、破坏和咀嚼胶囊，应将胶囊完整吞服，最好用水送服，可与食物同服也可空腹服用。若某次错过规定的服药时间小于12小时，患者可补服该次用药。若某次错过规定的服药时间大于12小时，则患者不应再补服该次用药，而应在第二天的正常服药时间服用下一剂量。不要因为漏服而同时服用2日的剂量。

不良反应
一、血液和淋巴系统疾病

·贫血：多个研究中均报告了贫血作为最常见的不良反应之一，尤其在MM-021研究中，贫血的发生率高达56.8%。

中性粒细胞减少：这也是一个常见的不良反应，可能导致感染风险增加。在MM-009和MM-010研究中，中性粒细胞减少的发生率高达42.2%。

血小板减少：可能导致出血风险增加，发生率也相对较高。

全血细胞减少：在某些患者中可能出现全血细胞减少的情况。

二、胃肠道疾病

便秘：是常见的不良反应之一，发生率较高。

腹泻：同样是一个常见的不良反应，可能导致患者脱水或电解质紊乱。

胃肠道出血：虽然不常见，但一旦发生可能较为严重。

三、神经系统疾病

疲乏：是患者常报告的不良反应，可能影响患者的日常生活质量。

肌肉痉挛：在某些患者中可能出现肌肉痉挛的情况。

脑缺血：虽然不常见，但一旦发生可能对患者造成严重后果。

四、皮肤和皮下组织疾病

皮疹：是常见的不良反应之一，可能导致患者皮肤瘙痒或不适。

皮肤色素过度沉着：在某些患者中可能出现皮肤色素过度沉着的情况。

五、心血管系统疾病

静脉血栓栓塞：包括深静脉血栓和肺栓塞，是来那度胺治疗中需要特别关注的不良反应。这些不良反应可能导致患者生命质量下降，甚至危及生命。

心动过缓、心肌梗塞、心绞痛：虽然不常见，但一旦发生可能对患者的心脏功能造成严重影响。

六、其他不良反应

感染：由于中性粒细胞减少等血液系统不良反应，患者可能更容易发生感染。

肺炎：在MM-021研究中，肺炎是常见的不良事件之一。

肝功能检查异常、谷丙转氨酶升高：提示药物可能对患者的肝脏功能造成一定影响。

情绪波动、幻觉、性欲缺乏：这些精神方面的不良反应也可能影响患者的日常生活质量。

勃起功能障碍：在某些男性患者中可能出现。

咳嗽、声音嘶哑：可能与药物对呼吸系统的刺激有关。

禁忌

1、孕妇。



2、未达到所有避孕要求的可能怀孕的女性。（见注意事项和孕妇及哺乳期妇女用药）



3、对本品活性成分或其中任何辅料过敏者。



注意事项
一、妊娠与避孕

妊娠警告：来那度胺是沙利度胺的化学类似物，有致畸作用，可能导致严重的出生缺陷。

妊娠预防项目：必须在妊娠预防项目的风险管理计划（RMP）指导下开具处方。

避孕要求：

有怀孕可能的女性：需使用两种可靠的避孕方法，除非实行绝对且持续的禁欲。

男性患者：在治疗期间、暂停用药期间及停药4周内，如配偶怀孕或有怀孕可能且未避孕，应使用安全套。

二、无怀孕可能女性的判定

已接受子宫切除术或双侧卵巢切除术的女性。

自然绝经至少连续24个月的女性（癌症治疗后闭经者除外）。

三、咨询与教育

患者必须知晓药物对胎儿的预期致畸风险及避孕要求。

处方医生应确保患者理解并同意所有条件。

四、避孕方法

推荐使用宫内节育器、激素方法、输卵管结扎、男用安全套等。

不建议合用口服复方避孕药，因其可能增加静脉血栓栓塞的风险。

五、妊娠检测

在开始治疗前、随访期间及治疗结束时，应进行有医学监督的妊娠检测。

六、特殊警告与用药注意事项

血液学毒性：可能导致中性粒细胞减少和血小板减少，需定期监测血细胞计数。

静脉血栓栓塞：使用来那度胺联合治疗可能增加深静脉血栓和肺栓塞的风险，需谨慎使用促红细胞生成素等可能增加血栓风险的药物。

心肌梗死：对存在风险因素的患者应进行密切监测。

过敏反应：如发生血管性水肿、严重皮肤反应等，必须停止用药。

肿瘤溶解综合征：高肿瘤负荷患者有风险，需密切监测并采取预防措施。

第二原发肿瘤：来那度胺治疗可能增加第二原发肿瘤的发生率，需进行规范癌症筛查。

甲状腺功能：可能发生甲状腺功能减退或亢进，需监测甲状腺功能。

周围神经病变：长期使用可能发生神经毒性。

乳糖耐受不良：含乳糖，对乳糖不耐受患者应评估风险-效益比。

七、其他注意

治疗期间和停药后1周内不应献血。

对驾驶或操作机器能力可能有轻到中度影响，建议谨慎使用。



特殊人群用药：
孕妇：

禁忌：来那度胺结构与沙利度胺相似，沙利度胺已知有致畸作用，因此来那度胺在妊娠期间禁用。

避孕措施：有可能怀孕的女性应使用有效的避孕措施。

妊娠处理：若女性患者在使用来那度胺期间怀孕，必须停止治疗，并咨询畸胎学专家。

男性患者：若男性患者在使用来那度胺期间其配偶怀孕，建议配偶咨询畸胎学专家。所有男性患者在治疗期间、暂停给药期间及停药后的4周内，如其配偶已怀孕或可能怀孕且未避孕，应使用安全套。

哺乳期妇女：

建议：尚不确定来那度胺是否通过乳汁分泌，建议哺乳期妇女在治疗期间停止哺乳。

儿童用药：

限制：尚无儿童和青少年患者的用药经验，因此不建议在0-17岁患者中使用。

老年用药：

临床经验：临床试验中最高年龄患者为86岁。45%的患者年龄≥65岁，12%的患者年龄≥75岁。

注意事项：65岁以上患者可能更易发生深静脉血栓、肺栓塞、房颤和肾衰，但疗效无显著差异。选择剂量时应谨慎，并监测肾功能。

药物过量：

经验：在多发性骨髓瘤患者中尚无处理来那度胺药物过量的经验。

毒性：剂量限制性毒性主要是血液学方面的毒性。

处理：若发生药物过量，建议采用支持治疗。



药物相互作用

体外研究表明，本品既不经细胞色素P450途径代谢，也不会抑制或诱导细胞色素P450同功酶。表明来那度胺在人体中不太可能引起基于P450代谢的药物相互作用或受其影响。体外研究表明，来那度胺不是人乳腺癌耐药蛋白（BCRP）；多药耐药蛋白（MRT）转运体MRP1，MRP2，或MRP3；有机阴离子转运体（OAT）OAT1和OAT3；有机阴离子转运多肽1B1（OAIP1B1或OATP2）；有机阳离子转运体（OCT）OCT1和OCT2；多药和毒素挤出蛋白（MATE）MATE1和新型有机阳离子转运体（OCTN）OCTN1和OCTN2的底物。来那度胺是P-糖蛋白（P-gp）的底物，但并不是其抑制剂。



1、口服避孕药：尚未研究来那度胺与口服避孕药之间的相互作用。基于体外研究的结果，预期激素类避孕药与来那度胺单药之间不会发生有临床影响的药物相互作用。但是，己知地塞米松对CYP3A4有弱至中度的诱导作用，可能对其它酶以及转运体也会有影响。因此无法排除联合地塞米松治疗会造成口服避孕药药效降低的可能性。必须采取有效措施来避免怀孕（见注意事项）。



2、华法林：合用多次剂量来那度胺（10mg）对R-或S-华法林的单剂量药代动力学没有影响。合用华法林单次剂量25mg对来那度胺的药代动力学没有影响。但是，尚不清楚在具体临床使用（与地塞米松合并用药时）中是否会存在相互作用。地塞米松有较弱至中度的酶诱导作用，此诱导作用对华法林的作用暂不清楚。建议密切监控华法林伴随用药的多发性骨髓瘤患者的凝血酶原时间（PT）和国际标准化比率（INR）。



3、地高辛：和安慰剂相比，在与来那度胺10mg/日合用时，地高辛的Cmax和AUCo→∞可升高14%。合用单剂量地高辛0.5mg时，对本品的药代动力学没有影响。尚不知这一作用是否会因治疗方案变化（如更高的来那度胺剂量或合用地塞米松）而有所差异。因此，建议在本品治疗期间对地高辛浓度进行监测。



4、地塞米松：在中国多发性骨髓瘤患者中，同时应用40mg地塞米松对来那度胺（25mg）的药代动力学没有影响。

5、可能引起血栓风险升高的合并治疗：对正接受来那度胺联合地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者。促红细胞生成类药物或其它药物（如激素替代治疗）可能会使血栓风险升高，故应谨慎使用（见注意事项和不良反应）。可能引起血栓风险升高的合并治疗对正接受来那度胺联合地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者，促红细胞生成类药物可能会使血栓风险升高，故应谨慎使用。

药理作用

1、作用机制：来那度胺是沙利度胺的类似物，作用机制尚未完全阐明，已知包括抗肿瘤、抗血管生成、促红细胞生成和免疫调节等特性。来那度胺可抑制某些造血系统肿瘤细胞（包括多发性骨髓瘤浆细胞和存在5号染色体缺失的肿瘤细胞）的增殖，提高T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫功能，提高自然杀伤T细胞的数量，通过阻止内皮细胞的迁移和粘附以及阻止微血管形成来抑制血管生成，通过CD34造血干细胞增加胎儿血红蛋白的生成，抑制由单核细胞产生的促炎性细胞因子（如TNF-α和IL-6）的生成。



2、心脏电生理：在一项随机，安慰剂和阳性对照的全面QTc研究中，在60名健康男性受试者中进行了来那度胺对QT间期影响的评估。在最大推荐剂量2倍（50mg）条件下，来那度胺对QTc间期的影响不具有临床意义。来那度胺组和安慰剂组之间的平均差异的双侧90％CI的最大上限低于10ms。



毒理作用

1、一般毒理：来那度胺有潜在的急性毒性，啮齿动物经口给药的最低致死剂量为2000mg/kg/日。在大鼠26周重复给药试验中，以75、150、300mg/kg/日剂量经口给药后，所有3个剂量组动物均产生了可逆的、与药物相关的肾盂矿化，且雌猴更为明显。未见不良反应剂量（NOAEL）为300mg/kg/日，该剂量超过人体日暴露量的50倍。猴经口给予来那度胺4、6mg/kg/日长达20周，可见动物死亡和明显毒性（体重显著下降，红细胞、白细胞和血小板计数下降，多器官出血，胃肠道炎症，淋巴和骨髓萎缩）。猴经口给予来那度胺1、2mg/kg/日连续1年，可见可逆性骨髓细胞构成改变、粒/红细胞比率轻微下降以及胸腺萎缩。1mg/kg/日剂量下可见白细胞计数下降，此剂量下的暴露量大约与人体日暴露量相当。



2、遗传毒性：来那度胺Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、叙利亚仓鼠胚胎细胞形态转化试验、大鼠微核试验结果均为阴性。



3、生殖毒性：胚胎胎仔发育毒性试验中，妊娠猴经口给予来那度胺，可见致畸作用，包括沙利度胺样四肢缺陷，出现该现象的剂量下的暴露量为人体最大推荐剂量（MRHD）25mg下暴露量的0.17倍。妊娠兔经口给予来那度胺，剂量高达最高达20mg/kg/日，20mg/kg/日剂量组出现一例流产。在≥lOmg/kg/日剂量下出现的发育毒性包括着床后丢失增加（早期和晚期吸收和宫内死亡）、胎仔体重降低、肉眼可见的外观异常、软组织与骨骼变异发生率增加。3mg/kg剂量下未见不良影响，该剂量下的暴露量为MRHD时暴露量的1.3倍。妊娠大鼠经口给予来那度胺未见对生殖的不良影响。在另一项试验中，妊娠大鼠从胚胎器官形成期至哺乳期持续给予来那度胺，子代雄鼠可见一定程度的性成熟延迟。与沙利度胺一样，大鼠并不能充分说明来那度胺对人体胚胎胎儿发育的潜在影响。



4、致癌性：由于来那度胺预期用途是治疗晚期癌症，故尚未进行致癌性研究。在大鼠26周重复给药试验中（最高至300mg/kg/日），给药期或恢复期（药后4周）剖检中未观察到增生性或增殖性病变。在猴52周重复给药试验中（最高至2mg/kg/日），在给药期剖检中未观察到癌变或癌前改变。



药代动力学

1、吸收：健康受试者在空腹条件下口服来那度胺后。本品可被快速吸收，血浆浓度在服药后0.5-1.5小时内达到最高。在患者以及健康受试者中，最大血浆浓度（Cmax）和药浆浓度时间曲线下面积（AUC）均可随剂量的增加而成比例地增加。多剂量给药时并没有导致显著的药物蓄积。来那度胺S-和R-对映异构体在血浆中的相对暴露大约分别为56%和44%肾功能不全患者经过4小时透析后可以清除体内大约30%的药物。

2、肝功能不全者群体药代动力学分析包括了轻度肝损伤。（N=16、总胆红素）1.0≤1.5xUN或ASTULN)的患者人群，结果表明轻度肝损伤并不影响来那度胺在体内的分布。尚无中度至重度肝损伤患者数据。



3、其它影响药代动力学的因索群体药代动力学分析表明，体重（33-135公斤）、性别、种族和不同类型的恶性血液肿瘤均不影响在成年患者中来那度胺的清除率。



4、中国多发性骨髓瘤患者药代动力学对接受每天25mg剂量来那度胺的11名中国难治。复发性多发性骨髓瘤患者进行了药代动力学研究。给药约1小时后来那度胺的血浆浓度达到峰值，平均终末半衰期约为3小时在中国患者中观察到的平均血浆暴露水平（Cmx和AUC）与从白种人惠者中获得的历史数据相近。



临床研究
多发性骨髓瘤：



来那度胺联合地塞米松治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者，中位缓解持续时间为38.1周，超过72%的患者在第52周时仍存活，一半以上的患者生存时间达到78周。

在新诊断的多发性骨髓瘤患者中，来那度胺联合地塞米松治疗的总应答率为26%，完全应答率为7%，持续应答时间为16.6个月。

对于染色体5q-异常的患者，来那度胺通常具有很好的治疗效果，能够有效改善输血依赖状况。

骨髓增生异常综合征（MDS）：



来那度胺在难治性骨髓增生异常综合征伴环形铁粒幼红细胞增多症（MDS-RS）患者中的辅助治疗中，观察组的完全缓解率为50.00%，显著高于对照组的23.68%。

来那度胺能够改善血细胞相关指标，如血小板（PLT）、血红蛋白（HGB）和中性粒细胞（ANC）水平。

套细胞淋巴瘤（CLL）：

来那度胺在老年PCNSL患者中的维持治疗中，耐受性良好，中位生存时间为18.9个月（0.9～65.2个月），表明来那度胺维持PCNSL是可行的。



贮藏方法

密封，常温（10-30℃）保存。

本品适用于与地塞米松合用，治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者。

一、血液和淋巴系统疾病

·贫血：多个研究中均报告了贫血作为最常见的不良反应之一，尤其在MM-021研究中，贫血的发生率高达56.8%。

中性粒细胞减少：这也是一个常见的不良反应，可能导致感染风险增加。在MM-009和MM-010研究中，中性粒细胞减少的发生率高达42.2%。

血小板减少：可能导致出血风险增加，发生率也相对较高。

全血细胞减少：在某些患者中可能出现全血细胞减少的情况。

二、胃肠道疾病

便秘：是常见的不良反应之一，发生率较高。

腹泻：同样是一个常见的不良反应，可能导致患者脱水或电解质紊乱。

胃肠道出血：虽然不常见，但一旦发生可能较为严重。

三、神经系统疾病

疲乏：是患者常报告的不良反应，可能影响患者的日常生活质量。

肌肉痉挛：在某些患者中可能出现肌肉痉挛的情况。

脑缺血：虽然不常见，但一旦发生可能对患者造成严重后果。

四、皮肤和皮下组织疾病

皮疹：是常见的不良反应之一，可能导致患者皮肤瘙痒或不适。

皮肤色素过度沉着：在某些患者中可能出现皮肤色素过度沉着的情况。

五、心血管系统疾病

静脉血栓栓塞：包括深静脉血栓和肺栓塞，是来那度胺治疗中需要特别关注的不良反应。这些不良反应可能导致患者生命质量下降，甚至危及生命。

心动过缓、心肌梗塞、心绞痛：虽然不常见，但一旦发生可能对患者的心脏功能造成严重影响。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。



来那度胺胶囊：



必须在有多发性骨髓瘤治疗经验的医生监督下开始并提供治疗用药。若患者的中性粒细胞绝对计数（ANC）1.0×109/L，或患者的血小板计数50×109/L，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例50%，或患者的血小板计数3.0×109/L，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例50%，则不得开始本品的治疗。



1、推荐剂量：本品的推荐起始剂量为25mg。在每个重复28天周期里的第1-21天，每日口服本品25mg，直至疾病进展。地塞米松的推荐剂量为在每28天治疗周期的第1、8、15和22天口服40mg地塞米松。



（2）按照年龄确定地塞米松的起始剂量年龄≤75岁地塞米松：每28天周期第1、8、15和22天，口服40mg/日。年龄＞75岁地塞米松：每28天周期第1、8、15和22天，口服20mg/日。



本品应于每天大致相同的时间服用。不应打开、破坏和咀嚼胶囊，应将胶囊完整吞服，最好用水送服，可与食物同服也可空腹服用。若某次错过规定的服药时间小于12小时，患者可补服该次用药。若某次错过规定的服药时间大于12小时，则患者不应再补服该次用药，而应在第二天的正常服药时间服用下一剂量。不要因为漏服而同时服用2日的剂量。

一、妊娠与避孕

妊娠警告：来那度胺是沙利度胺的化学类似物，有致畸作用，可能导致严重的出生缺陷。

妊娠预防项目：必须在妊娠预防项目的风险管理计划（RMP）指导下开具处方。

避孕要求：

有怀孕可能的女性：需使用两种可靠的避孕方法，除非实行绝对且持续的禁欲。

男性患者：在治疗期间、暂停用药期间及停药4周内，如配偶怀孕或有怀孕可能且未避孕，应使用安全套。

二、无怀孕可能女性的判定

已接受子宫切除术或双侧卵巢切除术的女性。

自然绝经至少连续24个月的女性（癌症治疗后闭经者除外）。

三、咨询与教育

患者必须知晓药物对胎儿的预期致畸风险及避孕要求。

处方医生应确保患者理解并同意所有条件。

四、避孕方法

推荐使用宫内节育器、激素方法、输卵管结扎、男用安全套等。

不建议合用口服复方避孕药，因其可能增加静脉血栓栓塞的风险。

五、妊娠检测

在开始治疗前、随访期间及治疗结束时，应进行有医学监督的妊娠检测。

六、特殊警告与用药注意事项

血液学毒性：可能导致中性粒细胞减少和血小板减少，需定期监测血细胞计数。

静脉血栓栓塞：使用来那度胺联合治疗可能增加深静脉血栓和肺栓塞的风险，需谨慎使用促红细胞生成素等可能增加血栓风险的药物。

心肌梗死：对存在风险因素的患者应进行密切监测。

过敏反应：如发生血管性水肿、严重皮肤反应等，必须停止用药。

肿瘤溶解综合征：高肿瘤负荷患者有风险，需密切监测并采取预防措施。

第二原发肿瘤：来那度胺治疗可能增加第二原发肿瘤的发生率，需进行规范癌症筛查。

甲状腺功能：可能发生甲状腺功能减退或亢进，需监测甲状腺功能。

周围神经病变：长期使用可能发生神经毒性。

乳糖耐受不良：含乳糖，对乳糖不耐受患者应评估风险-效益比。

七、其他注意

治疗期间和停药后1周内不应献血。

对驾驶或操作机器能力可能有轻到中度影响，建议谨慎使用。