氯苯唑酸葡胺详细说明书

 
通用名称：氯苯唑酸葡胺

商品名称：维达全®/氯苯唑酸葡胺®

英文名称：Tafamidis Meglumine

生产厂家：辉瑞

 

成分;

活性成分：tafamidis 葡甲胺

非活性成分：氢氧化铵 28%、亮蓝 FCF、胭脂红、明胶、甘油、氧化铁（黄色）、聚乙二醇 400、聚山梨醇酯 80、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、丙二醇、山梨醇单油酸酯、山梨醇和二氧化钛

 

适症和用法

氯苯唑酸葡胺适用于治疗成人野生型或遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性 （ATTR-CM） 心肌病，以降低心血管死亡率和心血管相关住院治疗。

推荐剂量

推荐剂量为 氯苯唑酸葡胺 80 mg（四粒 20 毫克 tafamidis 葡甲胺胶囊）口服，每日一次，

剂型

20mg



禁忌

无

不良反应

感染及侵染类疾病

胃肠系统疾病

尿路感染

阴道感染

腹泻

上腹痛

 

注意事项

有生育能力的女性应在接受氯苯唑酸葡胺期间使用适当的避孕措施，并在停止氯苯唑酸葡胺治疗后继续使用适当的避孕措施1个月.

氯苯唑酸葡胺应加入转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病(ATTR-PN)患者的标准治疗中。作为标准治疗的一部分,医生应该监测患者并继续评估其他治疗的必要性，包括是否需要肝移植。由于目前没有关于在肝移植后使用氯苯唑酸胺的数据，因此接受肝移植的患者应停用氯苯唑酸葡胺。每粒本品胶囊含不超过 44mg山梨糖醇。山梨糖醇是果糖的来源。应考虑同时使用含山梨糖醇(或果糖)的产品与膳食摄入山梨糖醇(或果糖)的累加效应。

本品中的山梨糖醇成份可能会影响其他合并口服用药的生物利用度。对驾驶和使用机器能力的影响:基于药效学和药代动力学特征，氯苯唑酸葡胺对驾驶或使用机器的能力没有影响或影响可忽略不计。

药物相互作用

BCRP 基材

Tafamidis 抑制人类乳腺癌耐药蛋白 （BCRP） [参见临床药理学 （12.3）]。tafamidis 和作为 BCRP 底物的药物共同给药可能会增加该转运蛋白底物（例如甲氨蝶呤、瑞舒伐他汀、伊马替尼）的暴露和底物相关毒性的风险。监测 BCRP 底物相关毒性的迹象，并在适当时调整底物的剂量。



用于特定人群

怀孕

风险总结



根据动物研究结果，孕妇服用 氯苯唑酸葡胺 和 VYNDAMAX 可能会对胎儿造成伤害。然而，在孕妇中使用 氯苯唑酸葡胺（剂量为每天 20 毫克）的有限可用人体数据尚未确定任何与主要出生缺陷、流产或不良母体或胎儿结局相关的药物相关风险。在动物繁殖研究中，在器官发生过程中向怀孕的兔子口服 tafamidis 葡甲胺导致对发育产生不利影响（胚胎胎儿死亡率、胎儿体重减轻和胎儿畸形），剂量约为 氯苯唑酸葡胺 （80 mg） 最大推荐人类剂量 （MRHD） 下人类暴露量 （AUC） 的 9 倍，并且在 MRHD 中提供等效人体暴露量 （AUC） 的剂量下胎儿骨骼变异的发生率增加。在妊娠和哺乳期间以基于体表面积 （mg/m2） 的剂量约为 MRHD 的 2 倍服用 tafamidis 葡甲胺的怀孕大鼠的后代中观察到出生后死亡率、生长迟缓以及学习和记忆受损（见数据）。告知孕妇对胎儿的潜在风险。拨打 1-800-438-1985 向辉瑞报告热线报告怀孕情况。



指定人群的严重出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床认可的妊娠中严重出生缺陷和流产的估计背景风险分别为 2% 至 4% 和 15% 至 20%。



数据



动物数据



在怀孕大鼠中，在整个器官发生过程中口服 tafamidis 葡甲胺（0、15、30 和 45 mg/kg/天）导致胎儿体重减轻 ≥30 mg/kg/天（基于 AUC 的 MRHD 中人类暴露量的 10 倍）。大鼠胚胎胎儿发育的未观察到的不利影响水平 （NOAEL） 为 15 mg/kg/天（根据 AUC，大约是 MRHD 中人类暴露量的 7 倍）。



在怀孕的兔子中，在整个器官发生过程中口服 tafamidis 葡甲胺（0、0.5、2 和 8 mg/kg/天）导致胚胎胎儿死亡率增加，胎儿体重减轻，胎儿畸形的发生率增加 8 mg/kg/天（大约 MRHD 中人类暴露的 9 倍基于 AUC），这也具有母体毒性。在 ≥0.5 mg/kg/天的剂量下观察到胎儿骨骼变异的发生率增加（大约相当于基于 AUC 的 MRHD 的人类暴露）。



在产前和产后研究中，怀孕大鼠在整个妊娠和哺乳期（妊娠第 7 天至哺乳第 20 天）以 0、5、15 或 30 mg/kg/天的剂量口服 tafamidis 葡甲胺。在以 15 mg/kg/天处理的母鼠的后代中观察到存活率和体重下降、男性性成熟延迟和神经行为影响（学习和记忆障碍）（在 mg/m2 的基础上约为 MRHD 的 2 倍）。大鼠出生前和出生后发育的 NOAEL 为 5 mg/kg/天（大约相当于 mg/m2 的 MRHD）。

 

临床药理学
作用机制



Tafamidis 是 TTR 的选择性稳定剂。Tafamidis 在甲状腺素结合位点与 TTR 结合，稳定四聚体并减慢解离成单体，这是淀粉样蛋白生成过程中的限速步骤。



药效学

专有的 TTR 稳定测定法用作药效学标志物，并在体外评估 TTR 四聚体的稳定性。TTR 稳定测定法通过尿素体外变性 2 天来量化血浆中稳定 TTR 四聚体处理前后的免疫比浊测量。使用这种专有分析方法，与 氯苯唑酸葡胺 20 mg 相比，观察到 氯苯唑酸葡胺 80 mg 的 TTR 四聚体稳定性呈剂量依赖性趋势。然而，较高的 TTR 四聚体稳定性对心血管结局的临床相关性尚不清楚。



每日一次给药后，氯苯唑酸葡胺 稳定了野生型 TTR 四聚体和 14 种 TTR 变体的四聚体。Tafamidis 还稳定了体外测试的 25 种变体的 TTR 四聚体。



氯苯唑酸葡胺  可能会降低血清总甲状腺素浓度，而不会伴有促甲状腺激素 （TSH） 的变化。甲状腺素总值的降低可能是由于 tafamidis 与 TTR 甲状腺素受体的高结合亲和力，甲状腺素与转甲状腺素蛋白 （TTR） 的结合或置换减少的结果。未观察到与甲状腺功能减退症一致的相应临床发现。



与心力衰竭相关的生物标志物（NT-proBNP 和肌钙蛋白 I）优于安慰剂。



心脏电生理学



当血浆峰浓度 （C麦克斯） 在推荐剂量下，tafamidis 不会将 QTc 间期延长到任何临床相关程度。



药代动力学

稳态 C 无临床显著差异麦克斯与 4 粒 20 mg 胶囊给药相比，观察到 VYNDAMAX 61 mg 胶囊的 tafamidis 血浆浓度随时间曲线下的面积 （AUC）。



Tafamidis 暴露量比单次（高达 480 毫克）或多次（高达 80 毫克）（批准推荐剂量的 1 至 6 倍）每日一次剂量成比例增加。



单次和重复给药 氯苯唑酸葡胺 80 mg 后的表观清除率相似。



吸收



中位 tafamidis 峰浓度发生在给药后 4 小时内。



食物的影响



在高脂肪、高热量膳食后未观察到 tafamidis 药代动力学的临床显着差异。



分配



tafamidis 葡甲胺的表观稳态分布容积为 16 升和 tafamidis 为 18.5 升。tafamidis的血浆蛋白结合在体外为>99%。Tafamidis 主要与 TTR 结合。



消除



tafamidis的平均半衰期约为 49 小时。tafamidis 葡甲胺的表观口服清除率为 0.228 L/h（tafamidi 为 0.263 L/h）。重复 tafamidis 每日给药后稳态药物积累的程度比单次给药后观察到的药物蓄积程度高约 2.5 倍。



新陈代谢



tafamidis的代谢尚未完全表征。然而，已经观察到葡萄糖醛酸化。



排泄



在单次口服 tafamidis 葡甲胺 20 mg 后，大约 59% 的剂量在粪便中恢复（主要是作为未改变的药物），大约 22% 的剂量在尿液中恢复（主要是作为葡萄糖醛酸苷代谢物）。



特定人群

未观察到基于年龄、种族/民族 （高加索人和日本人） 或肾功能损害的 tafamidis 药代动力学的临床显着差异。



肝功能损害患者



与健康受试者相比，中度肝功能损害患者 （Child-Pugh 评分为 7 至 9） 的 tafamidi 全身暴露减少 （约 40%） 和清除率增加 （约 68%）。由于中度肝功能损害受试者的 TTR 水平低于健康受试者，因此相对于 TTR 量的 tafamidis 暴露足以维持这些患者 TTR 四聚体的稳定。与健康受试者相比，在轻度肝功能损害患者 （Child Pugh 评分为 5 至 6） 中未观察到 tafamidis 药代动力学的临床显着差异。严重肝功能损害对 tafamidis 的影响尚不清楚。



哺乳期

风险总结



没有关于母乳中存在 tafamidis、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的可用数据。Tafamidis 存在于大鼠奶中（见数据）。当动物乳汁中存在某种药物时，该药物很可能存在于人乳中。根据动物研究结果表明，母乳喂养的婴儿可能出现严重不良反应，建议患者在使用 氯苯唑酸葡胺 治疗期间不建议母乳喂养。



数据



怀孕和哺乳期雌性大鼠每日重复口服 tafamidis 葡甲胺 （15 mg/kg/天），然后在哺乳第 4 天或第 12 天单次口服管饲法剂量 14C-tafamidis 葡甲胺。给药后 1 小时在牛奶中观察到放射性，此后增加。第 12 天，牛奶中 14C tafamidis 葡甲胺（给药后 8 小时）与血浆（给药后 1 小时）相关的最高放射性比值约为 1.6，表明 tafamidis 葡甲胺在口服后转移到牛奶中。



具有生殖潜力的雌性和雄性

避孕



女性

根据动物研究的结果，孕妇服用 氯苯唑酸葡胺 可能会对胎儿造成伤害考虑为具有生育潜力的雌性制定怀孕计划和预防。



儿科使用

氯苯唑酸葡胺 的安全性和有效性尚未在儿科患者中确定。



老年使用

老年患者 （≥65 岁） 不需要调整剂量。在临床研究的患者总数 （n=441） 中，90.5% 的患者年龄在 65 岁及以上，中位年龄为 75 岁。



过量

过量的临床经验很少。在临床试验期间，两名患者意外摄入了单次 氯苯唑酸葡胺 剂量 160 mg，且未发生不良事件。在一项临床试验中，给予健康志愿者的 tafamidis 葡甲胺的最高剂量为 480 毫克，作为单剂量。据报道，在该剂量下有 1 例轻度麦粒肿不良事件。

临床研究

1. 研究设计和患者特征

研究背景：ATTR-CM是一种罕见且致命的心脏疾病，由转甲状腺素蛋白（TTR）的错误折叠和淀粉样蛋白沉积引起。这种疾病通常表现为限制性心肌病和进行性心力衰竭，未经治疗的患者平均生存期为2-3.5年。

研究设计：这是一项多中心、国际、随机、双盲、安慰剂对照研究（NCT01994889），共纳入441例野生型或遗传性ATTR-CM患者。患者按1:2:2的比例随机分配接受VYondael 20 mg（n=88）、VYondael 80 mg（以4粒20 mg胶囊给药，n=176）或匹配的安慰剂（n=177），每天一次，持续30个月，同时接受标准护理（如利尿剂）。

患者特征：患者的平均年龄为74.5岁，男性占91.3%，大多数患者为野生型TTR基因型（76.1%），NYHA分级主要为II级（61.4%）。

2. 主要疗效结果

全因死亡率：与安慰剂相比，VYondael 20 mg和80 mg合并组的全因死亡率显著降低，风险比为0.70（95% CI 0.51, 0.96），表明死亡风险相对降低30%（p=0.026）。

心血管相关住院频率：VYondael组的心血管相关住院率显著减少，风险降低32%，对应于相对风险比0.68（p<0.0001）。

生存率：在30个月时，VYondael组的生存率为71%，而安慰剂组为57%。

3. 次要疗效结果

功能能力和健康状况：通过6分钟步行测试（6MWT）和堪萨斯城心肌病问卷-总体总结（KCCQ-OS）评分评估，VYondael在第6个月首次显示出显著的治疗效果，并在30个月时持续保持。具体表现为：

4. MWT距离从基线到第30个月的变化：VYondael组平均减少55米，安慰剂组减少131米，差异显著（p<0.0001）。

KCCQ-OS评分从基线到第30个月的变化：VYondael组平均提高14分，安慰剂组提高21分，差异显著（p<0.0001）。

5. 安全性

不良反应：VYondael的安全性在临床试验中得到了广泛评估。常见的不良反应包括尿路感染、阴道感染、胃炎和胃痛。总体而言，VYondael的安全性与安慰剂组相似，未发现新的严重不良反应。

长期生存预测：基于扩展生存分析，至少50%接受VYondael治疗的患者预计将在30个月后存活约53个月，而接受安慰剂的患者预计存活35个月。

贮藏：

储存在 20°C 至 25°C（68°F 至 77°F）的受控室温下;允许偏差温度达到 15°C 至 30°C（59°F 至 86°F）。

氯苯唑酸葡胺适用于治疗成人野生型或遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性 （ATTR-CM） 心肌病，以降低心血管死亡率和心血管相关住院治疗。

感染及侵染类疾病

胃肠系统疾病

尿路感染

阴道感染

腹泻

上腹痛

推荐剂量为 氯苯唑酸葡胺 80 mg（四粒 20 毫克 tafamidis 葡甲胺胶囊）口服，每日一次，

有生育能力的女性应在接受氯苯唑酸葡胺期间使用适当的避孕措施，并在停止氯苯唑酸葡胺治疗后继续使用适当的避孕措施1个月.

氯苯唑酸葡胺应加入转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病(ATTR-PN)患者的标准治疗中。作为标准治疗的一部分,医生应该监测患者并继续评估其他治疗的必要性，包括是否需要肝移植。由于目前没有关于在肝移植后使用氯苯唑酸胺的数据，因此接受肝移植的患者应停用氯苯唑酸葡胺。每粒本品胶囊含不超过 44mg山梨糖醇。山梨糖醇是果糖的来源。应考虑同时使用含山梨糖醇(或果糖)的产品与膳食摄入山梨糖醇(或果糖)的累加效应。

本品中的山梨糖醇成份可能会影响其他合并口服用药的生物利用度。对驾驶和使用机器能力的影响:基于药效学和药代动力学特征，氯苯唑酸葡胺对驾驶或使用机器的能力没有影响或影响可忽略不计。