尼达尼布使用说明书
【性状】

本品为淡粉棕色（100mg规格）或棕色（150mg规格）不透明的椭圆形软胶囊，内容物为 亮黄色黏稠混悬液。

【适应症】

用于系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）。

用于具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病。

【规格】

按C31H33N5O4计算（1）100mg（2）150 mg。

【用法用量】
推荐剂量

应该由具有诊断和治疗本品适应症经验的医师启动本品的治疗。在开始本品治疗前，进行肝功能检查和妊娠试验。 本品推荐剂量为每次 150 mg，每日两次，给药间隔大约为 12 小时。

本品应与食物同服，用水送服整粒胶囊。本品有苦味，不得咀嚼或碾碎服用。尚不清楚咀嚼或碾碎胶囊对尼达尼布药代动力学的影响。

如果漏服了一个剂量的药物，应在下一个计划服药时间点继续服用推荐剂量的药物，不应补服漏服的剂量。不应超过推荐的每日最大剂量300 mg。

有轻度肝损伤（Child Pugh A）的患者慎用，推荐尼达尼布剂量为100mg，每日两次，相隔约12小时，并与食物同服。

剂量调整

如可适用，除了对症治疗以外，本品的不良反应处理 可包括降低剂量和暂时中断给药，直至特定不良反应缓解至允许继续治疗的水平。可采用标准 推荐剂量（每次 150 mg，每日两次）或降低的剂量（每次 100 mg，每日两次）重新开始本品治疗。如果患者不能耐受每次 100 mg，每日两次，则应停止本品治疗。 肝酶升高可能需要调整剂量或中断治疗。对于轻度肝损伤患者（Child Pugh A 级）慎用。在进行不良反应管理时，应考虑中断或停止治疗。

【特殊人群】

儿童人群：尚未确定在儿童患者中安全性和有效性。

老年患者（≥ 65 岁）： 与年龄小于 65 岁的患者相比，未在老年患者中观察到安全性和有效性的总体差异。无需根据患者年龄调整起始剂量。对≥ 75 岁的患者更有可能需要通过降低 剂量的方式来管理不良反应。

人种： 基于群体药代动力学（PK）分析，无需根据人种调整本品的推荐剂量。

肝损伤：  

轻度肝损伤（Child Pugh A）患者应慎用，建议使用剂量为尼达尼布 100mg，每日两次， 相隔约 12 小时，并与食物同服。  因此，不建议将本品用于中度（Child Pugh B）和重度（Child Pugh C）肝损伤患者。

吸烟者：

吸烟与本品的暴露量减少有关。这可能改变本品的疗效。鼓励患者在接受本品治疗前停止 吸烟，在使用本品期间应避免吸烟。

【不良反应】

上市后观察到的数据。 在临床试验中，与使用尼达尼布相关的最常见不良事件包括腹泻、恶心和呕吐、腹痛、食欲减退、体重下降和肝酶升高。

具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病 十分常见胃肠道疾病:如腹泻、恶心、腹痛、呕吐、食欲减退、肝酶升高、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高。

常见：体重下降，出血、高血压、药物诱导的肝损伤、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高 、γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高 、高胆红素血症、 碱性磷酸酶（ALKP）升高、皮疹、头痛

系统性硬化病相关间质性肺疾病十分常见：肝酶升高、腹泻、恶心、腹痛、呕吐、

常见：体重下降，出血、高血压、药物诱导的肝损伤、、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高 、γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高 、头痛

特定不良反应的描述

腹泻

在临床试验中，腹泻是最常见的胃肠道事件。 在大多数患者中，事件强度为轻度至中度。 超过三分之二的患者腹泻的首次发生是在治疗的前三个月。大多数患者可以通过止泻治疗，降 低剂量或中断治疗来控制该类事件。

肝酶升高

关于一旦出现肝酶升高和腹泻，针对特殊人群、推荐措施和剂量调整的更多信息请参见注意事项和用法用量。

血小板减少症 

血小板减少症可能会发生，导致出血的严重病例已有报道。仔细观察患者，例如定期进行 血液测试。如果观察到任何异常情况，应采取适当的措施，比如停止本品的治疗。

【禁忌】

本品禁用于已知对尼达尼布、花生、大豆或任何本品辅料过敏的患者。妊娠期间禁用本品

【注意事项】

胃肠道疾病

腹泻

应在首次出现腹泻时采用适当的补液和止泻药物，例如洛哌丁胺，进行治疗，并可能需 要减量或中断治疗。可采用降低的剂量（每次 100 mg，每日两次）或完整剂量（每次 150 mg， 每日两次）恢复本品治疗。如果即使接受了对症治疗，重度腹泻仍持续存在，则应停止本品治疗。

恶心和呕吐

如果尽管接受了适当的支持疗法（包括止吐治疗），症状仍持续存在，那可能需要减量或 中断治疗。可采用降低的剂量（每次 100 mg，每日两次）或完整剂量（每次 150 mg，每日两 次）恢复治疗。

如果即使接受了对症治疗，重度症状仍持续存在，则应停止本品治疗。 腹泻和呕吐可能导致脱水，伴有或不伴有电解质紊乱，这可能进展为肾功能损伤。

肝功能

尚未在中度（Child Pugh B）或重度（Child Pugh C）肝损伤患者中研究本品的安全性和有 效性。因此，中度、重度肝损伤患者不建议使用本品。轻度肝损伤患者（Child Pugh A）应该 接受降低剂量治疗。

出血

对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的抑制可能伴有出血风险升高。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究结果及其作用机制，妊娠女性给药后，本品会对胎儿造成危害。请告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。应告知有生育能力的女性，接受本品治疗期间应避免怀孕，在本品治疗期间及末次给药后至少3个月 内，应采取有效避孕措施。接受本品给药前，要检查妊娠状态。

动脉血栓栓塞

对具有较高心血管风险的患者，包括已知伴有冠心病的患者，应谨慎治疗。对出现急性心肌缺血体征 或症状的患者，应考虑中断治疗。

静脉血栓栓塞

在临床试验中，在接受尼达尼布治疗的患者中未观察到静脉血栓栓塞的风险升高。考虑到尼达尼布的作用机制，患者发生血栓栓塞事件的风险可能会增加。

胃肠道穿孔

在出现胃肠道穿孔的患者中应永久性停止本品治疗。对于已知有胃肠道穿孔风 险的患者，仅在预期获益超过潜在风险时使用本品。

肾病范围蛋白尿

上市后有极少数肾病范围蛋白尿病例的报告。个别病例组织学表现符合肾小球微血管病变伴或不伴肾血栓。停用本品后可见症状逆转。在出现肾病综合征体征或症状的患者中应考虑中断治疗。

高血压

本品可能会引起血压升高。应定期检测全身血压，在出现临床表现时也应进行检测。

肺动脉高压

只有在预期获益大于潜在风险 时，才能在重度肺动脉高压患者中使用本品。建议密切监测患有肺动脉高压的患者。

伤口愈合并发症

考虑到作用机制，尼达尼布可能会影响伤口愈合。关于尼达尼布对伤口愈合影响的特定研究尚未实施。因此，只能根据伤口充分愈合的临床判断开始，或者在围手术期间中断用药之后恢复本品的治疗。

QT间期影响

在临床试验计划中，未发现尼达尼布延长QT间期的证据。由于某些其他酪氨酸激酶抑制剂具有延长QT间期的作用，当给予可能出现QTc延长的患者尼达尼布治疗时，应该比较谨慎。

大豆卵磷脂

本品软胶囊含有大豆卵磷脂，对大豆过敏的患者食用大豆类产品可引发过敏反应，包括严重速发过敏反应。对花生蛋白过敏的患者对于大豆制品发生严重反应的风险也同时增加。

对驾驶和操纵机器能力的影响

尚无本品对于驾驶和操纵机器能力影响的研究。建议患者在使用本品治疗期间应谨慎驾驶或操纵机器。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

有生育能力的妇女以及避孕尼达尼布可导致人类胎儿损害。建议具有生育能力的女性在接受本品治疗时应避免怀孕。 建议接受本品治疗的具有生育能力的女性，在接受本品治疗期间以及最后一次服药后至少 3 个 月内应采取有效的避孕措施。

妊娠

尚无在妊娠妇女中使用本品的资料，但在动物中实施的临床前研究显示了该药物的生殖毒性。由于尼达尼布也可能对人类的胎儿造成伤害，故妊娠期间不得使用， 至少在使用本品治疗前并在适当的治疗期间应进行妊娠检测。

如果女性患者在接受本品治疗期间怀孕，建议患者通知她们的医生或药剂师。

如果患者在接受本品治疗期间怀孕应终止治疗，并告知患者胎儿可能受到的潜在性危害。

哺乳

尚无尼达尼布及其代谢产物在人类乳汁中排泄的资料。临床前研究显示少量的尼达尼布及其代谢产物无法排除本品对新生儿/婴儿的风险。使用本品治疗期间应停止哺乳。

生育力

基于临床前研究，尚无男性生育能力受损的证据。

【儿童用药】

尚未确定在儿童患者中安全性和有效性。

【老年用药】

与年龄小于 65 岁的患者相比，未在老年患者中观察到安全性和有效性的总体差异。无需根据患者年龄调整起始剂量。对≥ 75 岁的患者更有可能需要通过降低剂量的方式来管理不良反应。

【药物相互作用】

 -糖蛋白（P-gp）

 - 尼达尼布是P-gp的底物。在一项药物相互作用的专项研究中，联 合给予P-gp强效抑制剂酮康唑，若按药时曲线下面积（AUC）计，可使尼达尼布暴露量增加 至原来的1.61倍，按峰浓度（Cmax）计，可使其暴露量增加至原来的1.83倍。

食物

建议本品与食物同时服用。

细胞色素（CYP）酶

尼达尼布的生物转换仅少量依赖 CYP 途径。在临床前研究中，尼达尼布及其代谢产物不会抑制或诱导 CYP 酶 。因此，认为基于 CYP 代谢的与尼达尼布发生药物相互作用的可能性很低。

与其他药物联合给药

尼达尼布与波生坦联合给药并未改变尼达尼布的药代动力学。

抗凝剂

尼达尼布是一种VEGFR抑制剂，可能会增加出血风险。应密切监测接受全剂量抗凝治疗的患者以防出血，必要时调整抗凝治疗。

【药代动力学】
吸收

尼达尼布在进食状态下以软胶囊口服给药后大约 2 - 4 小时达到最大血浆浓度，剂量与尼达尼布暴露量增加成比例。

分布

尼达尼布符合至少双相处置动力学。静脉输注后，在终末相观察到了较大的分布容积。

生物转化

尼达尼布的主要代谢反应为通过酯酶的水解分裂，产生了游离碱基团 BIBF 1202。BIBF 1202 随后通过UGT 酶（即 UGT 1A1、UGT 1A7、UGT 1A8 和 UGT 1A10）葡糖醛酸化为 BIBF 1202 葡糖苷酸。

消除

静脉输注后的总血浆清除率较高（CL：1390 mL/min，28.8% gCV）。口服给药后48小时 内药物原形经尿液排泄大约为剂量的0.05%（31.5% gCV），静脉注射给药后大约为剂量的1.4% （24.2% gCV）。给药4天内的总回收率被认为是完全的 （超过90%）。尼达尼布的终末半衰期为10至15小时。

转运

尼达尼布是P-gp的底物。尼达尼布与该转运体之间的潜在相互作用。

暴露应答

分析表明在具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病和SSc-ILD 患者中的暴露范围和FVC的年下降率之间存在Emax样关系。

在安全性方面，尼达尼布血浆暴露量和ALT和／或AST升高之间的关系看似较弱。即使 无法排除血浆暴露量为确定的风险因素，实际给药剂量可能会更好的预测发生任何强度的腹泻的风险。

特殊人群中的群体药代动力学分析

年龄 尼达尼布的暴露量随年龄呈线性增加。

体重 体重与尼达尼布的暴露量呈负相关。

人种 与高加索人相比，尼达尼布群体平均暴露量（校正了体重）在中国、中国台湾和印度患者 中升高了33-50%，在日本人中升高了16%，在韩国人中下降了16-22%。

肾损伤 轻度或中度肾功能损害不影响尼达尼布的暴露量。 重度肾功能损害的数据有限。

肝损伤 肝损伤程度与尼达尼布暴露量成正比。

吸烟者 与既往吸烟者和从未吸烟者相比，当前吸烟者尼达尼布的暴露量降低 了21%。这种影响不足以需要调整剂量。

【临床数据】

OFEV的临床疗效已在1231名IPF患者中进行了三期随机、双盲、安慰剂对照研究，患者的FVC年下降率(毫升)出现了统计学显著下降 根据随机系数回归模型，接受OFEV的患者与接受安慰剂的患者相比， 根据性别、身高和年龄进行调整。在所有3项研究中，FVC的治疗效果是一致的。

显示了研究2的两个治疗组相对于基线随时间的变化。当意味着观察到的从基线开始的FVC变化随时间作图曲线在至的所有时间点发散。

显示了相对于基线变化的所有临界值的累积分布，以FVC百分比表示 在研究2的第52周预测。对于所有肺功能的分类下降，患者的比例 OFEV组下降幅度低于安慰剂组。研究3显示了类似的结果。

【贮藏】 请保存于25℃以下。 请存放于儿童无法触及和看到的安全位置！

【包装】固体药用高密度聚乙烯瓶装；30粒/瓶。

【有效期】36个月

【适应症】

用于系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）。

用于具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病。

【不良反应】

上市后观察到的数据。 在临床试验中，与使用尼达尼布相关的最常见不良事件包括腹泻、恶心和呕吐、腹痛、食欲减退、体重下降和肝酶升高。

具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病 十分常见胃肠道疾病:如腹泻、恶心、腹痛、呕吐、食欲减退、肝酶升高、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高。

常见：体重下降，出血、高血压、药物诱导的肝损伤、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高 、γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高 、高胆红素血症、 碱性磷酸酶（ALKP）升高、皮疹、头痛

系统性硬化病相关间质性肺疾病十分常见：肝酶升高、腹泻、恶心、腹痛、呕吐、

常见：体重下降，出血、高血压、药物诱导的肝损伤、、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高 、γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高 、头痛

特定不良反应的描述

腹泻

在临床试验中，腹泻是最常见的胃肠道事件。 在大多数患者中，事件强度为轻度至中度。 超过三分之二的患者腹泻的首次发生是在治疗的前三个月。大多数患者可以通过止泻治疗，降 低剂量或中断治疗来控制该类事件。

肝酶升高

关于一旦出现肝酶升高和腹泻，针对特殊人群、推荐措施和剂量调整的更多信息请参见注意事项和用法用量。

血小板减少症 

血小板减少症可能会发生，导致出血的严重病例已有报道。仔细观察患者，例如定期进行 血液测试。如果观察到任何异常情况，应采取适当的措施，比如停止本品的治疗。

【用法用量】
推荐剂量

应该由具有诊断和治疗本品适应症经验的医师启动本品的治疗。在开始本品治疗前，进行肝功能检查和妊娠试验。 本品推荐剂量为每次 150 mg，每日两次，给药间隔大约为 12 小时。

本品应与食物同服，用水送服整粒胶囊。本品有苦味，不得咀嚼或碾碎服用。尚不清楚咀嚼或碾碎胶囊对尼达尼布药代动力学的影响。

如果漏服了一个剂量的药物，应在下一个计划服药时间点继续服用推荐剂量的药物，不应补服漏服的剂量。不应超过推荐的每日最大剂量300 mg。

有轻度肝损伤（Child Pugh A）的患者慎用，推荐尼达尼布剂量为100mg，每日两次，相隔约12小时，并与食物同服。

【注意事项】

胃肠道疾病

腹泻

应在首次出现腹泻时采用适当的补液和止泻药物，例如洛哌丁胺，进行治疗，并可能需 要减量或中断治疗。可采用降低的剂量（每次 100 mg，每日两次）或完整剂量（每次 150 mg， 每日两次）恢复本品治疗。如果即使接受了对症治疗，重度腹泻仍持续存在，则应停止本品治疗。

恶心和呕吐

如果尽管接受了适当的支持疗法（包括止吐治疗），症状仍持续存在，那可能需要减量或 中断治疗。可采用降低的剂量（每次 100 mg，每日两次）或完整剂量（每次 150 mg，每日两 次）恢复治疗。

如果即使接受了对症治疗，重度症状仍持续存在，则应停止本品治疗。 腹泻和呕吐可能导致脱水，伴有或不伴有电解质紊乱，这可能进展为肾功能损伤。

肝功能

尚未在中度（Child Pugh B）或重度（Child Pugh C）肝损伤患者中研究本品的安全性和有 效性。因此，中度、重度肝损伤患者不建议使用本品。轻度肝损伤患者（Child Pugh A）应该 接受降低剂量治疗。

出血

对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的抑制可能伴有出血风险升高。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究结果及其作用机制，妊娠女性给药后，本品会对胎儿造成危害。请告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。应告知有生育能力的女性，接受本品治疗期间应避免怀孕，在本品治疗期间及末次给药后至少3个月 内，应采取有效避孕措施。接受本品给药前，要检查妊娠状态。

动脉血栓栓塞

对具有较高心血管风险的患者，包括已知伴有冠心病的患者，应谨慎治疗。对出现急性心肌缺血体征 或症状的患者，应考虑中断治疗。

静脉血栓栓塞

在临床试验中，在接受尼达尼布治疗的患者中未观察到静脉血栓栓塞的风险升高。考虑到尼达尼布的作用机制，患者发生血栓栓塞事件的风险可能会增加。

胃肠道穿孔

在出现胃肠道穿孔的患者中应永久性停止本品治疗。对于已知有胃肠道穿孔风 险的患者，仅在预期获益超过潜在风险时使用本品。

肾病范围蛋白尿

上市后有极少数肾病范围蛋白尿病例的报告。个别病例组织学表现符合肾小球微血管病变伴或不伴肾血栓。停用本品后可见症状逆转。在出现肾病综合征体征或症状的患者中应考虑中断治疗。

高血压

本品可能会引起血压升高。应定期检测全身血压，在出现临床表现时也应进行检测。

肺动脉高压

只有在预期获益大于潜在风险 时，才能在重度肺动脉高压患者中使用本品。建议密切监测患有肺动脉高压的患者。

伤口愈合并发症

考虑到作用机制，尼达尼布可能会影响伤口愈合。关于尼达尼布对伤口愈合影响的特定研究尚未实施。因此，只能根据伤口充分愈合的临床判断开始，或者在围手术期间中断用药之后恢复本品的治疗。

QT间期影响

在临床试验计划中，未发现尼达尼布延长QT间期的证据。由于某些其他酪氨酸激酶抑制剂具有延长QT间期的作用，当给予可能出现QTc延长的患者尼达尼布治疗时，应该比较谨慎。

大豆卵磷脂

本品软胶囊含有大豆卵磷脂，对大豆过敏的患者食用大豆类产品可引发过敏反应，包括严重速发过敏反应。对花生蛋白过敏的患者对于大豆制品发生严重反应的风险也同时增加。

对驾驶和操纵机器能力的影响

尚无本品对于驾驶和操纵机器能力影响的研究。建议患者在使用本品治疗期间应谨慎驾驶或操纵机器。