司美替尼(Koselugo)详细说明书

通用名称：司美替尼

商品名称：科赛优 Koselugo

英文名称：Selumetinib

生产厂家：阿斯利康（AstraZeneca）



【适应症】本品适用于 3 岁及 3 岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的 I 型神 经纤维瘤病（NF1）儿童患者。

【用法用量】

本品应在具有诊断和治疗 I 型神经纤维瘤病（NF1）相关肿瘤经验的医生指导下使用。

1.给药方法 

口服。本品应空腹服用，在给药前 2 小时和给药后 1 小时内不得摄入食物或除水以外的饮料。用水送服整粒胶囊、不得咀嚼、溶解或打开胶囊，这可能会影响药物释放和吸收。 无法或不愿意整粒吞服胶囊的患者不得服用本品。应在开始治疗前评估患者吞咽胶囊的能力。

2.用量

本品按体表面积（BSA）给药，单次推荐剂量为25mg ，每日口服两次（约每12 小时 1 次）。 根据体表面积对给药剂量进行个体化计算，并四舍五入至最接近的 5mg 或 10mg 剂量（单次最高剂量为 50mg）。

【不良反应】

最常见的任何级别不良反应（发生率≥45%）为呕吐、 皮疹、血肌酸磷酸激酶升高、腹泻、恶心、乏力事件、皮肤干燥、发热、痤疮样皮疹、低白蛋白血症、天门冬氨酸氨基转移酶升高和甲沟炎。

最常报告的导致本品剂量调整（暂停用药或减量）的药物不良反应为呕吐、甲沟炎、腹泻和恶心。

【用药禁忌】对本品活性成分或任何辅料过敏者禁用。重度肝功能不全患者禁用。

【注意事项】

1.左心室射血分数（LVEF）降低

SPRINT II 期研究分层 1 中，22%的儿童患者报告了无症状性射血分数降低。首 次发生这些不良反应的中位时间为 226 天。在参与扩展用药项目的儿童患者中报告了少数与本品相关的严重左心室射血分数（LVEF）降低。在成人临床试验中，发生过左心室功能障碍或 LVEF 降低，并导致永久停药。

2.眼毒性  

应建议患者报告所有新出现的视觉障碍。在接受本品治疗的儿童患者中报告了视 物模糊不良反应。已在接受本品单药治疗和与其他抗癌药物联合治疗的成人临床试验 中观察到孤立的视网膜色素上皮脱离（RPED）、中心性浆液性视网膜病变（CSR）和 视网膜静脉闭塞（RVO）病例，在接受本品单药治疗的儿童其他临床试验中，观察到 1 例视网膜色素上皮脱离（RPED）。

3.胃肠道反应  

在 SPRINT 研究的 74 名儿童患者中，有 77%发生腹泻，15%患者达到 3 级。分别有 15%、1.4%、1.4%的患者因腹泻导致暂停用药、减量、永久停药。腹泻首次发作的 中位时间为 17 天，中位持续时间为 2 天。在本品单药治疗或与其他抗癌药联合治疗的成人临床试验中观察到严重胃肠道反 应，包括穿孔、结肠炎、肠梗阻。在本品单药治疗的儿童其他临床试验中，儿科患者人群发生过结肠炎事件。

4.皮肤及皮下组织疾病 

在关键临床研究中，皮疹（包括斑丘疹和痤疮样皮疹）、甲沟炎和毛发变化的报告十分常见。

呛噎风险 本品为胶囊，必须整粒吞服。由于发育、解剖学或心理原因，一些患者（尤其是＜6岁岁的儿童）吞服胶囊制剂时可能发生呛噎的风险。对于无法或不愿意整粒吞服胶囊 的患者，不应给予本品。

5.有生育能力的女性 不建议未采取避孕措施的有生育能力的女性使用本品。

特殊人群用药：

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1.妊娠  不建议妊娠期和有生育能力但未采取避孕措施的女性使用本品。

2.哺乳  无法排除对母乳喂养婴儿的风 险，因此在本品治疗期间应停止母乳喂养。

3.避孕  应建议有生育能力的女性在服用本品期间避孕。建议有生育能力的女性在开始治疗前进行妊娠检测。应建议有生育能力的男性和女性患者在本品治疗期间和治疗完成后至少1周内采取有效的避孕措施。

4.儿童用药

尚无本品用于 3 岁以下儿童的临床研究资料。

5.老年用药

尚无本品用于 65 岁及以上患者的临床研究资料。

【药物相互作用 】

1.可升高司美替尼血浆浓度的活性物质 在健康成人受试者中，与强效 CYP3A4抑制剂（200mg伊曲康唑，每日两次，持续 4天）联合用药时，司美替尼的血浆峰浓度（Cmax）增加 19%（90% CI 4，35），血药浓度曲线下面积（AUC）增加 49%（90% CI 40，59）。 在健康成人受试者中，与强效 CYP2C19/中效 CYP3A4 抑制剂（200mg 氟康唑，每 日一次，持续 4 天）联合用药时，司美替尼的 Cmax增加 26%（90% CI 10，43），AUC 增加 53%（90% CI 44，63）。 预计合并使用红霉素（中效 CYP3A4 抑制剂）或氟西汀（强效 CYP2C19/CYP2D6 抑制剂）可使司美替尼的 AUC 和 Cmax分别增加约 30-40%和约 20%。 应避免与强效 CYP3A4 抑制剂（例如克拉霉素、葡萄柚汁、口服酮康唑）或强效 CYP2C19 抑制剂（例如噻氯匹定）联合用药。应避免与 CYP3A4 中效抑制剂（例如，红霉素和氟康唑）和 CYP2C19（例如奥美拉唑）中效抑制剂药物联合用药。如果无法避免联合用药，应密切监测患者的不良事件，并降低本品剂量。

2.可降低司美替尼血浆浓度的活性物质 与强效 CYP3A4 诱导剂（600mg 利福平/天，持续 8 天）联合用药时，司美替尼的 Cmax降低 26%（90% CI -17，-34），AUC 降低 51%（90% CI -47，-54）。 应避免本品与强效 CYP3A4 诱导剂（如苯妥英、利福平、卡马西平、贯叶连翘） 和中效 CYP3A4 诱导剂联合用药。  

3.胃酸还原剂对本品的影响 本品未显示 pH 依赖性溶出特征。本品可与胃 pH 调节剂（即 H2 受体拮抗剂和质子泵抑制剂）合并使用且无限制，但奥美拉唑除外，其为 CYP2C19 抑制剂。

4.维生素 E 本品胶囊的辅料 TPGS中含有维生素E。因此，患者应避免补充维生素 E，应对合并使用抗凝药或抗血小板药物的患者进行更频繁的抗凝评估。

 

【药代动力学】

吸收 在健康成人受试者中，司美替尼的平均绝对口服生物利用度为 62%。口服给药后，司美替尼吸收迅速，给药后 1-1.5 小时达到稳态血浆峰浓度（Tmax）。

分布 在儿童患者中，20-30mg/m2 剂量范围内，司美替尼的平均稳态表观分布容积为 78- 171L，表明其中度分布到组织中。 人体体外血浆蛋白结合率为 98.4%。司美替尼主要与血清白蛋白结合（96.1%）， 而不是 α-1 酸性糖蛋白（<35%）。

消除 健康成人受试者单次口服放射性标记的司美替尼 75mg 后，截止 9 天样本收集结束 时，从粪便中回收到 59%的给药剂量（19%为药物原型），从尿液中回收到 33%的给药 剂量（<1%为药物原型）。

种族 单次给药后，日本、非日本-亚洲和印度健康成人受试者中的司美替尼暴露量略高 于西方成人受试者，但根据体重校正后的暴露量范围与西方受试者有相当大的重叠。

【贮藏】密封，不超过 30℃保存。

本品适用于 3 岁及 3 岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的 I 型神 经纤维瘤病（NF1）儿童患者。

最常见的任何级别不良反应（发生率≥45%）为呕吐、 皮疹、血肌酸磷酸激酶升高、腹泻、恶心、乏力事件、皮肤干燥、发热、痤疮样皮疹、低白蛋白血症、天门冬氨酸氨基转移酶升高和甲沟炎。

最常报告的导致本品剂量调整（暂停用药或减量）的药物不良反应为呕吐、甲沟炎、腹泻和恶心。

本品应在具有诊断和治疗 I 型神经纤维瘤病（NF1）相关肿瘤经验的医生指导下使用。

1.给药方法 

口服。本品应空腹服用，在给药前 2 小时和给药后 1 小时内不得摄入食物或除水以外的饮料。用水送服整粒胶囊、不得咀嚼、溶解或打开胶囊，这可能会影响药物释放和吸收。 无法或不愿意整粒吞服胶囊的患者不得服用本品。应在开始治疗前评估患者吞咽胶囊的能力。

2.用量

本品按体表面积（BSA）给药，单次推荐剂量为25mg ，每日口服两次（约每12 小时 1 次）。 根据体表面积对给药剂量进行个体化计算，并四舍五入至最接近的 5mg 或 10mg 剂量（单次最高剂量为 50mg）。

1.左心室射血分数（LVEF）降低

SPRINT II 期研究分层 1 中，22%的儿童患者报告了无症状性射血分数降低。首 次发生这些不良反应的中位时间为 226 天。在参与扩展用药项目的儿童患者中报告了少数与本品相关的严重左心室射血分数（LVEF）降低。在成人临床试验中，发生过左心室功能障碍或 LVEF 降低，并导致永久停药。

2.眼毒性  

应建议患者报告所有新出现的视觉障碍。在接受本品治疗的儿童患者中报告了视 物模糊不良反应。已在接受本品单药治疗和与其他抗癌药物联合治疗的成人临床试验 中观察到孤立的视网膜色素上皮脱离（RPED）、中心性浆液性视网膜病变（CSR）和 视网膜静脉闭塞（RVO）病例，在接受本品单药治疗的儿童其他临床试验中，观察到 1 例视网膜色素上皮脱离（RPED）。

3.胃肠道反应  

在 SPRINT 研究的 74 名儿童患者中，有 77%发生腹泻，15%患者达到 3 级。分别有 15%、1.4%、1.4%的患者因腹泻导致暂停用药、减量、永久停药。腹泻首次发作的 中位时间为 17 天，中位持续时间为 2 天。在本品单药治疗或与其他抗癌药联合治疗的成人临床试验中观察到严重胃肠道反 应，包括穿孔、结肠炎、肠梗阻。在本品单药治疗的儿童其他临床试验中，儿科患者人群发生过结肠炎事件。

4.皮肤及皮下组织疾病 

在关键临床研究中，皮疹（包括斑丘疹和痤疮样皮疹）、甲沟炎和毛发变化的报告十分常见。

呛噎风险 本品为胶囊，必须整粒吞服。由于发育、解剖学或心理原因，一些患者（尤其是＜6岁岁的儿童）吞服胶囊制剂时可能发生呛噎的风险。对于无法或不愿意整粒吞服胶囊 的患者，不应给予本品。

5.有生育能力的女性 不建议未采取避孕措施的有生育能力的女性使用本品。