达拉非尼详细说明书

【适应症】

与曲美替尼联合治疗BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤。

单药治疗BRAF V600E突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者，或与曲美替尼（trametinib）联合使用，治疗BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者或作为完全切除后的辅助治疗。

与曲美替尼联合使用，治疗BRAF V600E突变阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）或局部晚期或转移性甲状腺癌（ATC）患者。

与曲美替尼联合使用，治疗成人和1岁及以上的儿科患者，这些患者具有BRAF V600E突变的不可切除或转移性实体瘤，且在先前治疗后疾病进展且没有满意的替代治疗选项。

与曲美替尼联合使用，治疗1岁及以上的儿科患者，这些患者具有BRAF V600E突变的低级别胶质瘤（LGG），需要系统治疗。


【用法用量】

1.患者选择

开始用 TAFINLAR 治疗前确证肿瘤标本内存在 BRAF V600E 突变。

2.推荐给药

TAFINLAR 的推荐剂量是 150 mg 口服每天 2 次，约 12 小时间隔，直至疾病进展或发生不能接受的毒性。儿科患者 TAFINLAR 的推荐剂量基于体重。至少在饭前 1 小时或饭后 2 小时服用 TAFINLAR。

丢失剂量可在下一次剂量前 6 小时服用。不要打开，压碎，或破坏 TAFINLAR 胶囊。

3.剂量调整

推荐的剂量减低调整：

第一次剂量减低，至100mg；第二次剂量减低，至75mg；第三次剂量减低，至50mg。如不能耐受50mg则终止本品给药。

推荐的不良反应剂量调整：

·发热性药物反应：

发热101.3℉至104℉，暂停本品至恢复；

发热高于104℉或合并寒战、低血压、脱水、或肾衰，永久停用或恢复后减低剂量。

·其他：

不能耐受的2级不良反应及任何3级不良反应，暂停本品至恢复；

4级不良反应，停用本品。


【不良反应】

TAFINLAR 作为单药最常见的不良反应 （≥ 20%） 是角化过度、头痛、发热、关节痛、状瘤、脱发和掌跖红肿综合征。

TAFINLAR 与 trametinib 联合使用的最常见不良反应 （≥ 20%） 包括：

·不可切除或转移性黑色素瘤：发热、皮疹、发冷、头痛、关节痛和咳嗽。

·黑色素瘤的辅助治疗：发热、疲劳、恶心、头痛、皮疹、发冷、腹泻、呕吐、关节痛和肌痛。

·NSCLC：发热、疲劳、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、水肿、皮疹、发冷、出血、咳嗽和呼吸困难。

·成年实体瘤患者：发热、疲劳、恶心、皮疹、发冷、头痛、出血、咳嗽、呕吐、便秘、腹泻、肌痛、关节痛和水肿。

·实体瘤患儿患者：发热、皮疹、呕吐、乏力、皮肤干燥、咳嗽、腹泻、痤疮样皮炎、头痛、腹痛、恶心、出血、便秘、甲沟炎。

·LGG患儿患者：发热、皮疹、头痛、呕吐、肌肉骨骼疼痛、乏力、腹泻、皮肤干燥、恶心、出血、腹痛、痤疮样皮炎。


【用药禁忌】无。


【注意事项】

1.新原发性皮肤恶性病

TAFINLAR 导致皮肤鳞状细胞癌，角化棘皮瘤，和黑色素瘤的发生率增加。开始 TAFINLAR 前，每 2 个月当用治疗，和直至 TAFINLAR 终止后 6 个月进行皮肤学评价。

2.在 BRAF 野生型黑色素瘤中促肿瘤

体外实验已证实BRAF野生型细胞暴露于BRAF抑制剂似是而非的激活MAP-激酶信号和增加细胞增殖。TAFINLAR 开始前 BRAF V600E 突变状态的确证证据。

3.严重发热性药物反应

用TAFINLAR 治疗患者中，至发热开始发作中位时间任何严重程度)为 11 天(范围：1至202天)和发热中位时间是3天(范围1至129天)。对发热 101.3ºF 或更高或对任何严重发热性药物反应不用 TAFINLAR 和评价感染特征和症状。对不良反应推荐剂量修饰参考剂量和给药方法。当恢复 TAFINLAR 时可能需要用退热药。

4.高血糖

在试验中用TAFINLAR可能发生高血糖，需要增加剂量，或开始胰岛素或口服降血糖药治疗。在有预先存在糖尿病或高血糖患者中用 TAFINLAR 治疗期间当临床上适宜监视血清糖水平。忠告患者报告严重高血糖症状例如过度口渴或容量增加或尿频。

5.葡萄膜炎和虹膜炎

跨越临床试验用 TAFINLAR 治疗患者 1%(6/586)发生葡萄膜炎(包括虹膜炎)。在临床试验中应用对症治疗包括甾体和眼科散瞳滴剂。监视患者葡萄膜炎视力特征和症状(如视力变化，畏光和眼痛)。

6.葡萄糖-6 磷酸脱氢酶缺乏

TAFINLAR，其中含磺酰胺[sulfonamide]部分，在有葡萄糖-6 磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏患者中有溶血性贫血潜在风险。严密观察有 G6PD 缺乏患者溶血性贫血的征象。

7.胚胎胎儿毒性

根据其作用机制，当给予妊娠妇女时 TAFINLAR 可能致胎儿危害。如妊娠期间使用此药或如患者服用此药时成为妊娠，应忠告患者对胎儿的潜在危害。忠告有生殖潜能女性患者治疗期间和治疗后 4 周使用一种高效非激素方法避孕因为 TAFINLAR可能使激素避孕药无效。忠告患者当服用 TAFINLAR 时如成为妊娠或如怀疑妊娠联系其卫生保健提供者。


【特殊人群用药】

妊娠

根据其作用机制，当给予妊娠妇女时 TAFINLAR 可能致胎儿危害。如此药妊娠期间使用或如当服用此药患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。

哺乳

尚不了解本品及其代谢物是否可经人乳分泌，尚无本品对母乳喂养婴儿或乳汁生成的影响的数据。应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。

避孕

女性

忠告生殖潜能女性患者治疗期间和治疗后 4 周使用高效避孕。忠告患者使用一种非激素方法避孕因为 TAFINLAR 可能使激素避孕药无效。应忠告患者对妊娠期间的潜在危害。

男性

在动物中曾观察到对精子发生影响。忠告男性患者对受损精子发生发潜在风险。

儿童用药

尚未确定儿童使用本品的安全性和有效性。

老年用药

≥65 岁的患者使用本品的安全性特征与总体人群无明显差异。


【药物相互作用】

1 其他药物对 Dabrafenib 的影响

抑 制或诱导药物-代谢酶的药物：Dabrafenib 主要地通过 CYP2C8 和 CYP3A4 被代谢。CYP3A4或 CYP2C8 的强抑制剂或诱导剂分别可能 增加或减低 dabrafenib 的浓度[见临床药理学(12.3)]。 用 TAFINLAR 治疗期间建议取代 CYP3A4 或 CYP2C8 的强抑制剂或强诱导 剂。如强抑制剂的同时使用(如，酮康唑[ketoconazole]，奈法唑酮[nefazodone]，克拉霉素[clarithromycin]，吉非贝齐[gemfibrozil])或 CYP3A4 或 CYP2C8 的强诱导剂(如，利福平[rifampin]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平 [carbamazepine]，苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草[St John’s wort])是不可避免，当用强抑制剂密切监视患者不良反应或当用强诱导剂时丧失疗效。影响胃 pH 药物：改变上胃肠道 pH 药物(如，质子泵抑制剂，H2-受体拮抗剂，抗酸药)可能改变 dabrafenib 的溶解度和减低其生物利用度。但是，未曾进行正式临床试验评价胃 pH-改变药对dabrafenib 全身暴露的影响。当 TAFINLAR 与质子泵抑制剂，H2-受体拮抗剂，或抗酸药共同给药，dabrafeni 的全身暴露可能减低和 不知道对 TAFINLAR 疗效的影响。

2  Dabrafenib 对其他药物的影响

Dabrafenib 诱导 CYP3A4 和可能诱导其他酶包括 CYP2B6，CYP2C8， CYP2C9，CYP2C19，和

UDP 葡萄糖醛酸转移酶(UGT)和可能诱导转运蛋白。Dabrafenib 减低咪达唑仑[midazolam](一种CYP3A4 底物)的最大浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)分别为 61%和 74%。

TAFINLAR 与这些酶的其他底 物同共给药，包括华法林[warfarin]，地塞米松[dexamethasone]，

或激素避孕药，可能导致减低浓度和丧失疗效。如果不可避免使用这些药物，取代这些药物或监视患者丧失疗效。

 
【药代动力学】

吸收： 口服给药后，到达血浆峰浓度中位时间(Tmax)是 2 小时。口服 dabrafenib 的均数绝对生物利用度是 95%。单剂量后，跨域剂量范围 12 至 300 mg dabrafenib 暴露(Cmax 和 AUC)以剂量正比例方式增加，但是在重复每天2次给药后增加小于剂量-正比例。在重复每天2次给药150 mg，平均积蓄比为 0.73 和在稳态时 AUC 的受试者间变异性(CV%)为 38%。Dabrafenib 与高脂肪餐给药与空腹状态比较，减低 Cmax 为 51%，减低 AUC 为 31%，而延迟 Tmax 为 3.6 小时。

代谢：Dabrafenib 的代谢是主要地通过 CYP2C8 和 CYP3A4 介导形成羟基-dabrafenib。羟基

-dabrafenib 被进一步通过 CYP3A4 被氧化形成羰基 dabrafenib 和随后被排泄在胆汁和尿。羰基-dabrafenib 被脱羧形成去甲基-dabrafenib; 去甲基-dabrafenib 可能从肠道再吸收。去甲基dabrafenib 进一步被 CYP3A4 代谢为氧化代谢物。羟基-dabrafenib 末端半衰 期(10 小时)平行于dabrafenib 而羰基-和去甲基 dabrafenib 代谢物表现出较长半衰期(21 至 22 小时)。重复给药后均数对羟基-，羰基-，和去甲基 -dabrafenib 代谢物-与-母体 AUC 比值分别为 0.9，11，和 0.7。根据全身暴露，相对效力，和药代动力学性质，羟基-和去甲基-dabrafenib 两者很可能对 dabrafenib的临床活性有贡献。


【贮藏】贮存在25℃(77℉)；温度偏移允许至 15 至 30℃ (59 至 86℉)。

与曲美替尼联合治疗BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤。

单药治疗BRAF V600E突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者，或与曲美替尼（trametinib）联合使用，治疗BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者或作为完全切除后的辅助治疗。

与曲美替尼联合使用，治疗BRAF V600E突变阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）或局部晚期或转移性甲状腺癌（ATC）患者。

与曲美替尼联合使用，治疗成人和1岁及以上的儿科患者，这些患者具有BRAF V600E突变的不可切除或转移性实体瘤，且在先前治疗后疾病进展且没有满意的替代治疗选项。

与曲美替尼联合使用，治疗1岁及以上的儿科患者，这些患者具有BRAF V600E突变的低级别胶质瘤（LGG），需要系统治疗。

TAFINLAR 作为单药最常见的不良反应 （≥ 20%） 是角化过度、头痛、发热、关节痛、状瘤、脱发和掌跖红肿综合征。

TAFINLAR 与 trametinib 联合使用的最常见不良反应 （≥ 20%） 包括：

·不可切除或转移性黑色素瘤：发热、皮疹、发冷、头痛、关节痛和咳嗽。

·黑色素瘤的辅助治疗：发热、疲劳、恶心、头痛、皮疹、发冷、腹泻、呕吐、关节痛和肌痛。

·NSCLC：发热、疲劳、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、水肿、皮疹、发冷、出血、咳嗽和呼吸困难。

·成年实体瘤患者：发热、疲劳、恶心、皮疹、发冷、头痛、出血、咳嗽、呕吐、便秘、腹泻、肌痛、关节痛和水肿。

·实体瘤患儿患者：发热、皮疹、呕吐、乏力、皮肤干燥、咳嗽、腹泻、痤疮样皮炎、头痛、腹痛、恶心、出血、便秘、甲沟炎。

·LGG患儿患者：发热、皮疹、头痛、呕吐、肌肉骨骼疼痛、乏力、腹泻、皮肤干燥、恶心、出血、腹痛、痤疮样皮炎。

1.患者选择

开始用 TAFINLAR 治疗前确证肿瘤标本内存在 BRAF V600E 突变。

2.推荐给药

TAFINLAR 的推荐剂量是 150 mg 口服每天 2 次，约 12 小时间隔，直至疾病进展或发生不能接受的毒性。儿科患者 TAFINLAR 的推荐剂量基于体重。至少在饭前 1 小时或饭后 2 小时服用 TAFINLAR。

丢失剂量可在下一次剂量前 6 小时服用。不要打开，压碎，或破坏 TAFINLAR 胶囊。

3.剂量调整

推荐的剂量减低调整：

第一次剂量减低，至100mg；第二次剂量减低，至75mg；第三次剂量减低，至50mg。如不能耐受50mg则终止本品给药。

推荐的不良反应剂量调整：

·发热性药物反应：

发热101.3℉至104℉，暂停本品至恢复；

发热高于104℉或合并寒战、低血压、脱水、或肾衰，永久停用或恢复后减低剂量。

·其他：

不能耐受的2级不良反应及任何3级不良反应，暂停本品至恢复；

4级不良反应，停用本品。

1.新原发性皮肤恶性病

TAFINLAR 导致皮肤鳞状细胞癌，角化棘皮瘤，和黑色素瘤的发生率增加。开始 TAFINLAR 前，每 2 个月当用治疗，和直至 TAFINLAR 终止后 6 个月进行皮肤学评价。

2.在 BRAF 野生型黑色素瘤中促肿瘤

体外实验已证实BRAF野生型细胞暴露于BRAF抑制剂似是而非的激活MAP-激酶信号和增加细胞增殖。TAFINLAR 开始前 BRAF V600E 突变状态的确证证据。

3.严重发热性药物反应

用TAFINLAR 治疗患者中，至发热开始发作中位时间任何严重程度)为 11 天(范围：1至202天)和发热中位时间是3天(范围1至129天)。对发热 101.3ºF 或更高或对任何严重发热性药物反应不用 TAFINLAR 和评价感染特征和症状。对不良反应推荐剂量修饰参考剂量和给药方法。当恢复 TAFINLAR 时可能需要用退热药。

4.高血糖

在试验中用TAFINLAR可能发生高血糖，需要增加剂量，或开始胰岛素或口服降血糖药治疗。在有预先存在糖尿病或高血糖患者中用 TAFINLAR 治疗期间当临床上适宜监视血清糖水平。忠告患者报告严重高血糖症状例如过度口渴或容量增加或尿频。

5.葡萄膜炎和虹膜炎

跨越临床试验用 TAFINLAR 治疗患者 1%(6/586)发生葡萄膜炎(包括虹膜炎)。在临床试验中应用对症治疗包括甾体和眼科散瞳滴剂。监视患者葡萄膜炎视力特征和症状(如视力变化，畏光和眼痛)。

6.葡萄糖-6 磷酸脱氢酶缺乏

TAFINLAR，其中含磺酰胺[sulfonamide]部分，在有葡萄糖-6 磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏患者中有溶血性贫血潜在风险。严密观察有 G6PD 缺乏患者溶血性贫血的征象。

7.胚胎胎儿毒性

根据其作用机制，当给予妊娠妇女时 TAFINLAR 可能致胎儿危害。如妊娠期间使用此药或如患者服用此药时成为妊娠，应忠告患者对胎儿的潜在危害。忠告有生殖潜能女性患者治疗期间和治疗后 4 周使用一种高效非激素方法避孕因为 TAFINLAR可能使激素避孕药无效。忠告患者当服用 TAFINLAR 时如成为妊娠或如怀疑妊娠联系其卫生保健提供者。